【摘 要】
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背景:间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因约占肺癌的3-7%,其通过参与染色体倒置或易位,并重排编码驱动融合蛋白表达,促使肺癌发生和进展。第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK重排的NSCLC已显示出良好的疗效,显着改善了晚期ALK阳性患者的预后,但大多在1-2年产生耐药。在ALEX研究结果发表后,二代ALK抑制剂阿来替尼已经成为ALK阳性患者首选。根据我们前期发表在JTO上的研究结果:非互惠/互惠ALK易
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背景:间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因约占肺癌的3-7%,其通过参与染色体倒置或易位,并重排编码驱动融合蛋白表达,促使肺癌发生和进展。第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK重排的NSCLC已显示出良好的疗效,显着改善了晚期ALK阳性患者的预后,但大多在1-2年产生耐药。在ALEX研究结果发表后,二代ALK抑制剂阿来替尼已经成为ALK阳性患者首选。根据我们前期发表在JTO上的研究结果:非互惠/互惠ALK易位患者与3’-ALK融合患者使用克唑替尼治疗后,m PFS有显著差异。我们仍缺乏成熟的数据来说明阿来替尼是否适用于ALK非互惠/互惠ALK易位患者,非互惠/互惠ALK易位患者使用阿来替尼治疗的临床益处尚待探索。因此,我们开展这项研究旨在了解不同ALK融合患者是否在阿来替尼的治疗疗效中也存在差异。并根据这一临床问题,拟探讨保留的5’-ALK序列的NSCLC患者肿瘤细胞环境。材料及方法:我们回顾性分析了2014年1月至2021年4月期间在中国七家肿瘤中心被诊断为肺癌并提交样本进行ALK分子检测的23920名患者。对经NGS检测为ALK重排的患者进行融合类型分类,根据是否携带5’-ALK序列分为携带5’-ALK或者不携带5’-ALK,最终共231例患者入组;通过RNA测序、蛋白组学分别检测了携带或不携带5’-ALK融合患者的m RNA和蛋白质表达差异;通过ELISA测定进行血浆中细胞因子浓度测定;通过免疫组织化学染色方法检测了携带或不携带5’-ALK融合患者肿瘤组织中PD-L1表达;通过TCR测序检测了携带或不携带5’-ALK融合患者外周血中TCR的克隆性;通过NGS检测报告回顾性的收集TMB水平;通过多重免疫荧光检测了一例5’-ALK融合患者免疫治疗前后CD8+T淋巴细胞浸润和PD-L1表达情况。结果:在231例NGS鉴定的ALK重排患者中,22.5%（52/231）携带5’-ALK融合,77.5%（179/231）不携带5’-ALK融合。不携带5’-ALK融合NSCLC患者使用一线阿来替尼的中位PFS显著长于携带5’-ALK融合的患者（33月vs.9月;95%CI:0.11-0.38;p＜0.001）;不携带5’-ALK融合患者的中位OS显著长于With 5’-ALK（62月vs.24月;95%CI:0.06-0.40;p＜0.001）;多因素分析结果显示携带5’-ALK融合是一线阿来替尼疗效差的独立的预测因子（HR:14.17,95%CI:6.42-31.3,p＜0.001）和预后差的独立的预测因子（HR:9.99,95%CI:4.40-22.70,p＜0.001）;通过RNA测序,与不携带5’-ALK融合（n=8）相比,携带5’-ALK融合（n=6）患者趋化因子、趋化因子和转化生长因子、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、T细胞受体、细胞因子-细胞因子受体通路激活,TGF-β通路被抑制;蛋白组学分析携带5’-ALK融合患者存在高表达细胞因子相关的蛋白;ELISA检测血浆细胞因子表达水平,IL-12p70（p=0.035）、IL-22（p=0.03）、IL-7（p=0.047）在携带5’-ALK融合（n=10）的患者中明显高于不携带5’-ALK融合（n=10）患者;携带5’-ALK融合患者相较不携带5’-ALK组患者PD-L1（p＜0.001）表达水平更高、TMB（p＜0.001）更高、TCR（p=0.003）库更具克隆性;在一项回顾性队列中,我们分析了47名携带5’-ALK患者接受免疫治疗（n=24）和细胞毒性化学治疗（n=23）后肿瘤反应情况,免疫治疗的ORR高于化疗（66.7%vs.8.6%,p＜0.001）,DCR分别是95.9%和60.9%;携带5’-ALK融合患者接受免疫治疗中位PFS显著长于化疗（11月vs.3月,p＜0.001）。结论:1、携带5’-ALK序列的NSCLC患者使用一线阿来替尼的疗效及预后均差于不携带5’-ALK融合的患者。2、携带5’-ALK融合的患者相对于不携带5’-ALK融合的患者存在免疫相关的通路激活。3、高的PD-L1、TMB、细胞因子表达以及具有多克隆性的TCR库说明携带5’-ALK序列的患者为免疫炎症型肿瘤。4、后线免疫治疗可以提高携带5’-ALK融合患者的疗效。
其他文献
背景:临床上,在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗之前,大约有2%-8%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者同时存在表皮生长因子受体（EGFR）突变和间叶上皮转化因子（MET）的扩增。本研究旨在探讨在临床初始未给药状态下,晚期NSCLC患者中EGFR突变合并MET过表达/扩增的最佳一线治疗方案。材料及方法:104例初治型晚期非小细胞肺癌患者,活检组织经NGS检测存在EGFR突变,
目的:分析局部复发直肠癌（locally recurrent rectal cancer,LRRC）不同治疗模式疗效及非手术治疗中放疗剂量与预后的相关性,为临床治疗选择合适治疗方案提供参考。方法:收集2010年1月～2019年12月就诊于湖南省肿瘤医院的125例LRRC患者临床资料,根据不同治疗模式分为手术治疗组,包括手术+放疗±化疗组17例和手术±化疗组33例,非手术治疗组,包括放疗±化疗组46
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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是一种恶性程度高,易复发,预后极差的肿瘤,约占原发性肝癌（Primary liver cancer,PLC）的75%-85%。外科手术切除仍然是HCC首选的最有效的根治性治疗方法,但早期难以发现,症状往往在晚期才被发现,手术切除率低。早诊早治、预防、肿瘤靶向和免疫治疗是降低肿瘤死亡率的重要原因。HCC的治疗模式正在逐渐向靶向免疫治
目的:探讨局部晚期高位直肠癌放疗的价值、影响生存预后的相关因素以及分层治疗的选择。方法:回顾性分析2010年12月至2018年12月湖南省肿瘤医院收治确诊的7109例直肠癌患者,按照纳入排除标准,进一步筛选出符合要求的局部晚期高位直肠癌病例363例,按是否行放射治疗,分为放疗组69例,非放疗组294例,所有患者均接受根治性手术切除,进一步收集临床相关资料并进行随访,主要指标为:5年无局部复发生存期
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目的:明确抗增殖蛋白（Prohibitin1,PHB,PHB1）对鼻咽癌（NPC）细胞增殖和糖代谢的影响,并初步探讨PHB1通过线粒体转录因子A（TFAM,TCF6）调控鼻咽癌细胞糖代谢的分子机制。方法:1.采用CCK-8实验、葡萄糖摄取实验、胞外乳酸分泌实验、G6P/G6PD活性检测等分析PHB1对鼻咽癌细胞增殖和糖代谢的影响;生物信息学、Western Blot、Mito-tracker Re
目的 讨论医护联合模式在心内科门诊护理服务中的具体运用效果以及对患者遵医行为产生的影响。方法 本次研究选择江苏大学附属医院2020年1月—2021年12月心内科门诊就诊的100例患者，将2020年1—12月实施心内科常规护理的50例患者作为对照组，将2021年1—12月实施医护联合护理模式的50例患者作为干预组。比较两组患者复诊预约率、遵医行为知晓依从率及对门诊医疗服务的满意率。结果 干预组患者复