马来酸桂哌齐特通过抑制小鼠心室肌细胞L型钙通道发挥抗心律失常作用

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目的:马来酸桂哌齐特是新一代哌嗪类药物,对心脑血管疾病、糖尿病引起的微循环障碍、颅脑损伤及其他外周血管性疾病的治疗具有较好的疗效,其化学结构明确,副作用小且生产成本低,是临床上治疗心脑血管病的一线药物。相关研究表明,马来酸桂哌齐特能够通过阻滞体内腺苷分解过程而增强内源性腺苷和环磷酸腺苷浓度且具有组织保护作用,并能增加细胞的韧性和变形能力,降低血液黏度,从而改善血流动力指标。但其对心脏电生理的影响尚未见报道。因此本研究旨在探索马来酸桂哌奇特对心脏电生理的作用及其抗心律失常机制。方法:本实验在急性分离昆明小鼠心室肌细胞上应用膜片钳技术研究马来酸桂哌奇特对小鼠心室肌细胞L型钙电流(ICa.L),峰钠电流(INa.P),内向整流钾电流(IK1),瞬时外向钾电流(Ito),延迟整流钾电流(IK),动作电位(AP)以及晚期后除极(DADs)的影响。此外,运用BL-420F生物机能采集系统收集和分析小鼠Ⅱ导联心电图,研究了马来酸桂哌奇特在整体水平上对乌头碱诱导的小鼠心律失常的作用。结果:(1)马来酸桂哌齐特可以浓度依赖性抑制L型钙电流(ICa.L),进一步研究表明,马来酸桂哌齐特可以使ICa.L激活右移,对ICa.L失活没有明显作用;(2)马来酸桂哌齐特对INa.P,IK1,Ito,IK没有明显作用;(3)马来酸桂哌齐特能够使小鼠心室肌细胞动作电位时程(APD)变短,但对静息电位(RMP),动作电位幅度(APA)没有明显作用;(4)马来酸桂哌齐特能够明显消除3.6 mmol/L Ca2+诱导的晚期后除极(DADs);(5)马来酸桂哌齐特能有效延长由乌头碱诱导的小鼠室性心动过速(VT),室性早搏(VPC)的发生时间以及减少VT,VPC的发生率。结论:马来酸桂哌齐特可以有效抑制小鼠心室肌细胞ICa.L,进一步研究表明,马来酸桂哌齐特可以使ICa.L激活右移,说明马来酸桂哌齐特可以通过减缓ICa.L激活过程来抑制ICa.L,对维持细胞内钙离子稳定,防止由钙超载诱导发生的心律失常有非常重要的作用。马来酸桂哌齐特能抑制3.6 mmol/L Ca2+诱导的晚期后除极和乌头碱诱导的VT,VPC等心律失常,对钠和钾通道没有明显作用表明其不会因抑制钠和钾通道而产生致心律失常作用,提示其作为抗心律失常药物的安全性。因此,马来酸桂哌齐特具有Ⅳ类抗心律失常药物的特性,值得进一步研究。
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