乳腺癌(breast cancer)作为全世界女性最常见的恶性肿瘤,已经成为当今世界癌症死亡率仅次于肺癌的疾病。传统的治疗手段比如手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗等由于复发率高,特异性差,不良反应严重,治疗所带来的身体上和心理上的痛苦等缺点,在临床上的应用受到限制。近年来靶向治疗成为乳腺癌治疗的研究热点,本文综述了乳腺癌的发病机制、治疗手段,着重介绍一些治疗药物。靶向治疗抗乳腺癌药的代表—甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物(lapatinib ditosylatemonohydrate),N-{3-氯-4-[(3-氟苄氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水合物,是由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发的人表皮生长因子受体EGFR和HER-2双重可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂,于2007年被美国FDA批准上市,用于与卡培他滨联用,针对HER-2过表达的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗,商品名为Tykerb,为口服缓释片。拉帕替尼具有治愈率高,治疗耐受性好,且副作用小的优点,是口服片剂而非静脉注射药物,应用也更加方便。作为新型抗乳腺癌靶向新药,拉帕替尼在乳腺癌治疗领域的前景是巨大的。因此,对其合成工艺的研究意义重大。本文经过大量的文献调研,总结出甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物现有的九条合成路线,并对每条路线的优缺点如反应条件,产品收率,后处理等因素进行分析和筛选,选择以已经实现工业化生产且廉价易得的中间体1(N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺)为起始原料,与5-甲酰呋喃-2-基硼酸发生Suzuki偶联反应,再与2-甲磺酰基乙胺盐酸盐发生鲍奇还原反应(Borch reduction)生成拉帕替尼,再与对甲苯磺酸一水合物成盐,最后在异丙醇和水中转晶成甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物。本文先对甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物的合成工艺进行小试优化,在Suzuki偶联反应中,我们从其反应溶剂、催化剂用量、反应摩尔比和反应时间以及后处理的角度进行优化,解决了反应不完全的问题,提高了反应收率。在鲍奇还原反应生成拉帕替尼的反应中,我们从反应摩尔比和反应温度、硼氢化钠的还原时间和后处理的角度进行优化,缩小了对下一步产品纯度影响较大的主要杂质,同时缩短了反应步骤,将以前的两步反应合并为一步处理,简化了操作。在合成对甲苯磺酸盐拉帕替尼的反应中,我们从其反应溶剂、反应摩尔比、反应时间和反应温度的角度进行优化,大大缩短了反应时间,产品收率和纯度也得到很大的提高。在对甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物的晶型的研究中,我们对比了制备晶型的三种方法的优缺点,选择操作简单,收率较好且尚未确证其晶型的方法进行深入研究,我们通过显微镜,热重-差示量热扫描分析法(TGA-DSC)和X-射线粉末衍射(XRPD)等仪器手段对结晶过程进行探索,得到了制备甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物药用晶型的新方法。本文通过对甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物的合成路线进行优化,使其总产率由原来的43.20%提高至85.83%以上,终产品纯度高达99.89%以上。最后在工艺放大研究中,我们将其放大至50～100 g水平对其收率和纯度的稳定性进行探索和优化,得到了一条在100 g水平稳定的工艺放大路线,这为接下来的中试放大提供了可靠数据。所有合成的化合物的结构都经核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)等进行了确证。对甲苯磺酸盐拉帕替尼一水合物的晶型也用XRPD和TGA-DSC进行了确证。