目的：伏隔核（NAc）中谷氨酸（Glu）能神经传递在海洛因觅药行为中起着至关重要的作用。药理性阻断代谢型谷氨酸受体5亚型（mGluR5）可降低多种滥用药物的奖赏效应以及觅药行为的表达，但mGluR5参与海洛因觅药行为的大脑位点及神经生物学机制尚不明确。本研究通过mGluR5选择性拮抗剂MPEP微注射到NAc的壳部和核部对海洛因觅药行为的影响，明确潜在的中枢作用位点。方法：成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（n=50），单笼饲养并随机分为4组：对照组（n=6）、NAc壳部组（n=18）、NAc核部组（n=18）和解剖对照组（n=6）。除对照组外，其余各组大鼠均进行静脉插管和脑立体定位植管手术。实验大鼠颈静脉插管手术恢复一周后，在自身给药箱中进行为期14天的海洛因自身给药训练（4h/d）。大鼠海洛因自身给药模型建立后，对其进行为期2周的戒断。戒断期间，大鼠进行脑立体定位植管手术，给药定位点分别为NAc壳部（前囟：1.7mm；旁开：±0.8mm；深度：－6.5mm）、NAc核部（前囟：1.7mm；旁开：±2.2mm；深度：－5.5mm）和解剖对照点纹状体（前囟：1.7mm；旁开：±2.5mm；深度：－5.0mm）。恢复之后，对戒断大鼠进行2h的线索诱导的海洛因觅药行为测定。测试前10min大鼠双侧脑部微注射MPEP（0,3或10μg/0.5μl/侧）。在海洛因引燃的海洛因觅药行为测定中，大鼠皮下注射一针海洛因（0.25mg/kg），通过微注射泵将MPEP直接注射到双侧定位脑区，10min后测定海洛因引燃的海洛因觅药行为，观测2h。觅药行为测试结束后，大鼠进行自发活动、高架十字迷宫等行为的测试，MPEP于测试前10min微注射至双侧定位脑区，以观察MPEP脑部微注射后对成瘾大鼠自发活动和焦虑样行为的影响。结果：1) NAc壳部微注射MPEP对戒断大鼠线索诱导的海洛因觅药行为的影响MPEP微注射至NAc壳部可显著并呈剂量效应地降低线索诱导的海洛因觅药行为的重建（F(3,20)=32.58, p＜0.01）。解剖对照组（MPEP：10μg/0.5μl/侧）较溶媒组有效鼻触数不存在差异（p＞0.05）；而3和10μg/0.5μl/侧剂量的MPEP注射至NAc壳部与解剖对照组比较，线索诱导的大鼠有效鼻触数明显减少（p均＜0.01）；此外，MPEP预处理对各组的无效鼻触数没有影响，统计无显著性差异（F(3,20)=0.74, P=0.54）。2) NAc壳部微注射MPEP对戒断大鼠海洛因诱导的觅药行为的影响NAc壳部微注射MEPE可显著降地低大鼠海洛因诱导的有效鼻触数（F(3,20)=15.66, p＜0.01），但并不呈剂量效应，同时对无效鼻触数没有影响（F(3,20)=0.26, p=0.86）。3) NAc核部微注射MPEP对戒断大鼠线索诱导或海洛因引燃的觅药行为的影响NAc核部微注射MPEP（0，3或10μg/0.5μl/侧）对线索诱导和海洛因引燃的海洛因觅药行为均没有影响。单因素方差分析显示，线索诱导的各组间有效鼻触数（F(3,20)=1.90, p=0.16）和无效鼻触数（F(3,20)=0.22, p=0.88）均没有统计学差异；海洛因引燃的各组间有效鼻触数（F(3,20)=0.10, p=0.97）和无效鼻触数（F(3,20)=0.06,p=0.98）也均没有统计学差异。4) MPEP微注射对大鼠自发活动的影响各组戒断大鼠微注射不同剂量的MPEP后对自发活动度没有影响（F(6,35)=0.37, p=0.89）。5) NAc壳部微注射MPEP对高架十字迷宫行为的影响单因素方差分析显示，MPEP处理后各组间开放臂进入次数百分比（OE%）有显著差异（F(3,20)=12.69, p＜0.01），开放臂滞留时间百分比（OT%）也有显著差异（F(3,20)=4.15, p=0.02）。海洛因训练大鼠OE%和OT%较正常对照组均明显减低（p均<0.01），NAc壳部微注射MPEP（3μg/0.5μl/侧）可以逆转海洛因训练大鼠开放臂滞留时间和开放臂进入次数的抑制作用（P<0.01）。结果提示海洛因暴露后可出现焦虑样行为，而NAc壳部微注射MPEP可减少焦虑样行为。结论：本研究发现， mGluR5选择性拮抗剂MPEP微注射至海洛因成瘾大鼠NAc壳部减少了线索和海洛因诱导的觅药行为和焦虑样行为，提示N A c壳部m G l u R5的激活参与了海洛因的觅药行为和共患的焦虑症状，结果为海洛因觅药行为机制的认识提供了新的实验依据。同时，本研究证实了mGluR5拮抗剂可能是一个潜在的干预海洛因复吸的新药靶点。