阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最为常见的老年期神经变性疾病之一，其主要病理学特征为神经炎斑块(neuritic plaques，NP)形成、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)和神经元大量丢失。环境因素显著的影响了阿尔茨海默病的发病，越来越多的证据表明经历卒中和脑缺血疾病的病人更容易患阿尔茨海默病，然而低氧促进阿尔茨海默病起病的具体分子机制一直没有得到很好的解决。前面我们已经阐明低氧可以通过增强β-分泌酶和γ-分秘酶的活性显著的促进AppSwe/PS1A246E转基因小鼠Aβ的生成。在这部分研究里我们探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠减轻产前低氧的AppSwe/PS1A246E转基因小鼠Aβ沉积和认知功能障碍的分子机制；低氧在原代培养的神经元上通过组蛋白乙酰化修饰、组蛋白甲基化修饰下调Aβ降解酶NEP表达的主要分子机制。　　 第一部分：产前低氧对APPSwe/PS1A246E转基因小鼠表观遗传影响并促进阿尔茨海默病发病的机制　　 在这部分研究里，为了阐明AppSwe/PS1A246E转基因小鼠产前低氧通过表观遗传学修饰影响学习记忆和神经病理学变化的主要分子机制，我们将怀孕的AppSwe/PS1A246E转基因小鼠在出生前7-20天给予模拟5000 m高原的低压氧干预，每天低氧2 h。我们的研究主要集中在三个方面：(1)产前低氧诱导的Aβ代谢，老年斑，学习记忆功能，以及Aβ代谢相关蛋白的表达变化；(2)产前低氧诱导的表观遗传学修饰在APPSwe/PS1A246E转基因小鼠的神经病理学变化主要集中在组蛋白乙酰化水平的变化上。　　 第二部分：丙戊酸钠对产前低氧的APPSwe/PS1A246E转基因小鼠表观遗传的调节机制　　 组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠减轻低氧诱导的Aβ沉积，减轻认知功能障碍；丙戊酸钠预防低氧诱导的Aβ降解酶NEP的蛋白表达下调；丙戊酸钠通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，下调与NEP启动子区结合组蛋白乙酰化水平。这部分的研究结果表明低氧诱导Aβ降解酶NEP的蛋白表达下调，导致APPSwe/PS1A246E转基因小鼠Aβ沉积和认知功能障碍的加重，而丙戊酸钠通过上调NEP减轻产前低氧的APPSwe/PS1A246E转基因小鼠Aβ沉积和认知功能障碍。　　 第三部分低氧在小鼠原代培养的皮层和海马神经元上通过组蛋白修饰诱导NEP下调的机制　　 在这部分研究里我们主要探讨低氧诱导Aβ降解酶NEP下调的分子机制。我们发现低氧处理显著的诱导小鼠原代培养的皮层和海马神经元中NEP的蛋白和mRNA的下调。染色质免疫沉淀技术结合实时定量PCR技术发现低氧处理后与NEP启动子区结合的组蛋白3的9位赖氨酸二甲基化水平升高，组蛋白3乙酰化水平降低。同时我们发现低氧显著的上调了组蛋白甲基化转移酶G9a和组蛋白去乙酰化酶HDAC1的表达水平。甲基化酶抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞苷(5-Aza)和组蛋白去乙酰化酶丙戊酸钠(Valproate，VA)，以及针对组蛋白甲基化转移酶G9a和组蛋白去乙酰化酶HDAC1的小干扰RNA都能显著的减轻低氧诱导的NEP下调。DNA甲基化PCR结果显示低氧没有影响NEP启动子区DNA的甲基化变化。这部分结果表明低氧通过上调与NEP启动子区结合组蛋白的组蛋白3的9位赖氨酸二甲基化和下调组蛋白3乙酰化下调了NEP的表达。