第一个分子动力学模拟距今约37年,开启了生物物理“从结构到功能”的新纪元。分子动力学模拟在原子水平上揭示了生物分子随时间的动力学和热力学性质,为解释重要的生物现象,探索生物分子的作用机制、功能提供了一个强有力的工具。此外,分子动力学模拟也成为解释实验现象,揭示实验本质的一个重要补充手段。实验科学家已成功利用分子动力学模拟计算了氨基酸电离的电离常数,酶反应的能垒等诸多重要问题。目前,分子动力学模拟遇到了两大瓶颈：1)模拟的时间,即相空间的遍历；2)分子力场的精度。随着计算能力的提高,第一个问题正逐渐被克服与解决。我们利用分子动力学模拟含有58个残基的BPTI蛋白质分子的动力学性质,模拟时间己达到1毫秒左右,实现了从微观到介观的转变。因此,分子力场是否精确成为分子动力学模拟能否有效的核心。分子力场势能面上稍许的错误可能会导致体系巨大的结构变化。分子力场的发展对成功模拟生物分子的动力学性质,研究其折叠、聚集、以及构象变化等起着重要的作用。尽管分子力场已经成功应用于各类分子体系的研究中,但是其自身的缺陷也越来越清晰地被认识到。在我们课题组之前的研究中,利用现有的分子力场来计算药物分子与蛋白之间的结合能与实验结果有很大的偏差。Schulten利用CHARMM27力场来模拟一个全beta结构的体系(ww-domain),在动力学平衡的同时,体系结构却从beta变为了helix.研究表明,分子力场的缺陷主要存在于静电和二面角这两项上。由于生物分子一般处于溶液环境中,环境的因素对其结构的稳定性和各项性质有重要的影响。在极性介质尤其是水溶液环境中,极化作用是非常显著的。然而现有的分子力场均没有从基本层次上包含环境极化作用,其中氨基酸残基上原子的电荷保持固定值不变,不随外界静电环境的改变而改变。这给分子动力学模拟结果带来了很大的误差。力场中二面角项的缺陷却是在近几年的研究中才为所知。在拟合分子力场的各项参数时,二面角项通常最后拟合。这使得存在于分子力场中的各项误差都叠加到二面角项中,使其成为“垃圾项”。二面角项(φ(C-N-Ca-C),Ψ(N-Cα-C-N))的能量简单的用一维傅里叶展开来表示,拟合参数时主要对势能面上权重比较高的几个部分进行研究,造成势能面上构型间能垒的不准确,使得力场倾向某个特定的二级结构。基于传统力场中静电和二面角项的缺陷,我们首先提出了一种基于经验性公式拟合蛋白质内氢键上原子电荷的方案,借此来包含分子力场中被忽略的静电极化效应。采用该方案后,我们成功地研究了短链螺旋和长链螺旋体系的折叠机制。但是对于beta体系的研究,由于力场自身的二级结构倾向,仅考虑静电极化效应是不够的。基于高精度的量子化学计算,我们摒弃了传统力场中二面角项的表示方法,提出了利用二维傅里叶展开拟合二面角项参数的力场(2D force field).采用新发展的力场对具有丰富实验数据的模型体系,不同二级结构的蛋白质折叠等进行动力学模拟,证明包含二面角项修正的力场优于现有的分子力场。该力场的发展为分子动力学模拟提供了强有力的工具。