Sirtuin家族成员是一群在调节代谢、应激耐受、衰老及肿瘤中发挥重要作用的调控蛋白,其成员具有 NAD+依赖性的蛋白去乙酰化酶、ADP-核糖转移酶等活性。目前虽对严重危害人类生命健康的肿瘤研究日渐深入，但因其发病及进展过程复杂，迄今为止人们对此仍缺乏全面和透彻的了解。肺癌和前列腺癌是男性中确诊最高的两类肿瘤。肺癌在全球范围内最为常见，而肺癌致死人数也位列第一。前列腺癌在发达国家男性中其发病率和病死率稳居前列，而在发展中国家包括中国其发病率近年来也逐步上升。对于肺癌及前列腺肿瘤的发生发展机制和有效治疗仍存在诸多尚未解决的问题。Sirtuin家族成员开始被发现在肿瘤形成及发生发展过程中起重要作用,但是相关研究依然有限，且缺乏Sirtuins在肺癌及前列腺癌的机制研究。在第一章中，从调控胞内代谢、修护DNA损伤及影响肿瘤微环境等方面及角度，简述Sirtuin蛋白家族成员SIRT1~SIRT7在肿瘤发生发展过程中作用及功能的前期相关工作。不同Sirtuins可能在不同肿瘤发挥促癌或抑癌作用，而具体机制未明。在本论文后续三章的工作中，选择起促癌作用的SIRT6及抑癌作用的SIRT2进行具体阐述，并研究了可能调控Sirtuin的小分子药物Adjudin治疗肿瘤的潜力。　　在第三章中，我们使用前列腺癌的临床样本和细胞株研究了SIRT6蛋白在前列腺癌发生、发展过程中，特别是肿瘤转移过程中的作用。从前列腺癌标本的基因芯片数据分析发现SIRT6在前列腺癌转移过程中表达异常增高，而其高表达与患者预后生存率成负相关。临床样本和前列腺细胞中也发现SIRT6在转移的前列腺癌中高表达。敲除SIRT6可显著抑制前列腺癌细胞的转移和侵袭能力。同时还发现，调控SIRT6影响上皮间质转化过程关键蛋白和相关转录因子的表达。后续机制研究发现SIRT6可正调控Notch通路。Notch信号参与了SIRT6调控上皮间质转化转录因子Snail的活性，并在体外模型中验证了其影响前列腺癌细胞的转移和侵袭能力。在体内模型中也发现SIRT6能影响前列腺癌的增殖。　　在第四章中，具体研究SIRT2在非小细胞肺癌中的作用。本论文最先分析了非小细胞肺癌病人样本中SIRT2的表达情况，发现SIRT2在非小细胞肺癌中表达下调，并通过对肿瘤组织芯片染色验证了这个结果。在人非小细胞肺癌细胞株中过表达SIRT2可以阻滞细胞增殖、增加细胞凋亡并造成细胞周期停滞。后续的分析揭示SIRT2过表达可增加细胞自由基的产生和上调p27蛋白。初步结果提示SIRT2可能会调控非小细胞肺癌的上皮间质转化。　　在肿瘤治疗中，寻找更为有效且副作用较小的抗肿瘤药物一直是研究的热点。本论文发现男性避孕药 Adjudin能在体内和体外对多种肿瘤细胞中具有杀伤效果。机制研究发现Adjudin可诱导Caspase-3依赖的肿瘤细胞凋亡。进一步的研究发现了 Adjudin能改变细胞线粒体的结构和功能，影响线粒体质量和线粒体膜电位，使胞内ATP水平的下降。Adjudin联合其他化疗药物能带来更好的协同效果。　　综上所述，本论文对Sirtuin家族成员在肿瘤发生和发展过程的作用和“老药新用”治疗肿瘤等几个关键问题进行了较为详细的研究。这些研究为肿瘤治疗从基础向临床转化提供了新的思路和理论依据。