乙磺酰胺类PTP1B抑制剂的设计、合成、生物活性研究及catena-Poly[[μ2-4,4'-bis(pyridin-3-ylethynyl)-1,1'-biphenyl-κ2N

来源 :齐鲁工业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xike68
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糖尿病现在是大多数发达国家的第四或第五大死因,全球共有1.94亿人患有这种疾病。糖尿病是一种异质性疾病,根据病因分为四类:I型糖尿病、II型糖尿病、其他类型糖尿病和妊娠期糖尿病。II型糖尿病占发达国家所有糖尿病患者的85-95%,在发展中国家的比例更高。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是胰岛素和瘦蛋白受体途径的负调节因子。PTP1B在细胞信号传导和几种人类疾病有重要作用,特别是糖尿病和肥胖中起关键作用。PTP1B基因在小鼠中沉默以及PTP1B敲除的小鼠表现出了增加胰岛素敏感性和高脂肪饮食对体重增加的抵抗,而不会引起动物的任何异常。一些研究表明,PTP1B作为胰岛素的负调节因子在胰岛素抵抗中发挥关键作用。因此,该酶已被认为是治疗II型糖尿病和肥胖症的重要靶点。然而,到目前为止,没有药物被批准为PTP1B抑制剂,只有两种小分子PTP1B抑制剂进入临床试验。几乎所有的药物研究受到严重的阻碍,因为有效的磷酸酪氨酸(pTyr)模拟物,例如不容易水的二氟磷酸盐类 pTyr模拟物。开发 PTP1B选择性抑制剂超过其他PTP细胞是一项艰巨的任务,因为PTPs之间的同源性非常高,特别是与PTP1B(催化结构域)具有近80%同源性的TCPTP。  本研究运用计算机辅助药物设计技术设计出33个新化合物,该系列化合物将脲基和乙磺酰胺基共同设计在PTP1B的抑制剂中。我们挑选了其中5个对PTP1B抑制活性较强的化合物进行了合成,结果证明这5个化合物相对于TCPTP、SHP1、SHP2、LAR均体现出对PTP1B较好的抑制选择性。金属-有机骨架(MOFs)的合成在过去二十年中引起了广泛的关注,这是由于可能获得各种美观有趣的结构,这对于多孔材料的应用领域也是非常有意义。本文合成和表征了配体聚合物[Hg2(SCN)4(C26H16N2)]n,此配体聚合物中,两个等价的HgⅡ原子通过配体4,40-bis(pyridin-3-ylethynyl)-1,10-biphenyl中的一个N原子、两个硫氰酸盐中的两个S原子和一个N原子桥接起来,呈现了扭曲的四面体结构。结构模式是有机配体通过形成桥联硫氰酸酯配体桥接的之字形片。
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