研究目的:结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）对多种免疫治疗方法不敏感,导致免疫治疗手段在CRC患者中无效。主要原因之一是由于肿瘤杀伤性CD8⁺T细胞无法进入实体肿瘤内部。因此本课题中我们将寻找新的治疗靶点,促进CD8⁺T细胞在CRC中的聚集。实验设计:我们分别利用BALB/C来源的CT26细胞系和C57小鼠来源的MC38细胞系构建CRC模型,研究趋化因子CCL5缺失对肿瘤生长和转移的影响,并探讨CD8⁺T细胞的肿瘤浸润是否参与到此过程。肿瘤内部浸润的CD8⁺T细胞的数量通过免疫荧光和流式细胞术进行测定。此外,我们通过转录组测序,构建体外共培养系统以及通过缺氧检测等实验手段研究CCL5缺失后促进CD8⁺T细胞在肿瘤部位浸润的机制。最后,这些从小鼠模型中所获得的实验结果进一步在临床病人样本中进行了验证。实验结果:在小鼠CRC模型中,CCL5缺失可以通过促进CD8⁺T细胞在肿瘤部位的浸润抑制肿瘤的生长和转移。此外,CCL5缺失可以提高PD-1抗体在CRC中的治疗效果。从机制上来说,CCL5缺失会导致CD11b^hiF4/80^low肿瘤相关的巨噬细胞（tumor associated macrophages,TAMs）代谢异常,抑制其中迁移抑制分子相关蛋白14（Migration inhibitory factor-related protein 14,MRP14/S100a9）的表达,进而促进CD8⁺T细胞迁移到肿瘤部位,这些结果也通过临床样本进行了验证。结论:本研究通过实验证实,在CRC中,CCL5缺失可以通过影响CD11b^hiF4/80^lowow TAMs的表型促进CD8⁺T细胞浸润到肿瘤部位。