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我组科研人员的发现表明:我国天然药物单体化合物小檗碱（berberine,简写BBR）及其同分异构体—假小檗碱（pseduoberberine,Y53）均为与他汀类药物作用机制不同、安全性高、新结构骨架的降血脂化合物（结构式见图1）。这类化合物在基因转录后水平上,通过作用于3’UTR区域稳定低密度脂蛋白受体（LDLR）的mRNA,显著上调LDLR的表达,在动物体内表现出良好的降血脂活性,显示出明显的应用前景。本项目在此工作基础上,主要开展了以下两方面的研究。一、BBR类似物上调LDLR表达的构效关系为了系统阐明BBR类似物上调LDLR的构效关系,寻找活性必需基团,获得活性更为优异的类似物,本论文在前期工作基础上,以BBR或Y53为先导化合物,通过半合成制备方法,分别对其A、C、D环上的侧链取代进行了较为系统的结构修饰,共设计合成了52个BBR类似物,通过测定其对肝细胞LDLR的表达活性,系统阐明了BBR类似物的构效关系。1、亚甲二氧五元环（E环）结构是活性必需的。将BBR的五元环打开、2-或/和3-羟基烷基化、或将五元环扩至六元环所得产物的活性均减弱或消失。2、C环13位为氢原子时活性最好。在BBR或Y53的13-位引入体积不同的烷基,所得产物活性消失。3、化合物骨架的平面结构为其活性所必需。将C环还原,平面骨架弯曲,化合物活性消失;即使在N7-位引入各种取代基团以保持N7-位的正电荷,化合物上调LDLR活性仍然消失。4、随着9-位侧链取代基体积的增大,活性均有不同程度的降低;9-OH替代BBR的9-OCH3,所得产物M1（俗称小檗红碱,berberrubine,结构见图1）的活性与BBR相当,为我们提供了一个“-OH”作为连接载体的手臂。因为M1恰为BBR的主要代谢产物之一,使通过M1制备前药提高BBR口服生物利用度的想法成为可能。二、提高小檗碱生物利用度的化学设计与药学实践为了克服BBR口服生物利用度低（仅约5%）的缺陷,并将其转变成自主创新、机制新颖、毒性低的降血脂新药,本论文从以上工作中发现的BBR活性代谢产物—M1着手,通过其结构中裸露出的9-OH“把手”,引入脂溶性增加的载体,制备成M1前药,以改善脂溶性进而提高其口服生物利用度。我们预期这些前药比BBR更易通过肠道进入血液,在机体酯酶或混合氧化酶的催化下,与BBR一样释放出活性代谢产物M1,在机体发挥降血脂作用。本论文参考前药脂水分配系数（ClogP）的预测数据,共设计合成了17个M1前药（8个M1酯型前药,3个M1醚型前药,6个二级前药）。通过在大鼠血浆中的生物转化速率试验的筛选、以及动物体内降血脂活性的评价,从中筛选出高生物利用度、具有显著降血脂活性的酯型前药—M1棕榈酸酯（13）。在大鼠血浆中孵育10 min约有18%的13水解释放M1; 1 h水解百分数为49%。与其它前药相比,水解速度适中。SD大鼠高脂模型实验结果表明,BBR和13（100 mg/kg/天,口服）分别治疗30天后,血浆总胆固醇（CHO）分别下降了27.4%和33.1%,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）分别下降了28.9%和43.0%,甘油三酯（TG）分别下降32.9%和36.5%,另两个动物模型的数据也证实了SD大鼠实验的结果,表明后者的降血脂效果明显优于BBR。另外,13治疗大鼠30天后,其肝、肾功能的指标均在正常范围之内,未显示肝、肾毒性。本论文共设计合成了52个BBR类似物和17个前药,其结构均经MS及1H NMR等图谱确证无误。较为系统地阐明了BBR类似物上调LDLR表达活性的构效关系,基本完成了BBR作为LDLR上调剂的化学部分研究。相关研究内容已发表在美国药物化学期刊J.Med.Chem.（2009）杂志上。上述研究还获得活性化合物M1,前药13的结构是由M1和棕榈酸组成,而棕榈酸是临床使用多种前药的载体,具有较高的安全性。化合物13不仅拥有自主知识产权（公开号:WO/2006/029577）,而且还部分克服了BBR生物利用度低的缺陷。与现用的一线降脂药物他汀类相比,13是一个作用机制新颖、安全性高、药效好的新型降血脂候选物,具有良好的应用前景,拟推荐进入临床前研究。