两亲性离子聚合物的设计、制备及其应用性能

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两亲性聚合物是由亲水链段和亲油链段组成的。通过对结构或聚合单元的选型、聚合度的调控、不同结构单元的比例和聚合物链端官能团修饰等手段合成出具有多功能性的两亲性聚合物,在水溶液中它们能够形成具有“核-壳”结构的纳米胶束、囊泡、水凝胶和纳米粒子。在胶束形成的过程中它们能够通过非键合或化学键合作用对脂溶性药物进行包封。与小分子表面活性剂相比,这种胶束、囊泡、水凝胶和纳米粒子具有较低的临界胶束浓度和较慢的胶束-单分子交换速率,更加适合于脂溶性药物和营养物质的包载。但是大多数两亲性聚合物都存在对包载药物的释放率低、酸灵敏性差等缺陷,为此,本论文设计并合成了在弱酸条件下可质子化的两亲性离子聚合物和在还原性GSH刺激下可释放药物的具良好生物相容性的两亲性聚合物,并以脂溶性维生素E(VE)为药物模型,分别制备了3种载药胶束,并研究了其在弱酸条件下的质子化能力,同时还在模拟的生理环境下研究了不同pH值对药物释放效率的影响。主要研究内容包括以下几个方面:1、通过开环聚合和酯化反应制备吗啉乙酸-聚乙二醇-SS-聚己内酯嵌段共聚物(MA-PEO-SS-PCL),用核磁(1H NMR)、红外光谱(FTIR)和凝胶色谱(GPC)等分析手段对其进行分析表征。用芘-荧光光谱法测定聚合物的临界胶束浓度(CMC),用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)分别对空白胶束和载药胶束进行测试。结果表明,所制备的两亲性聚合物分子结构与设计结构相符,临界胶束浓度为2.10×10-3 g/L,在水溶液中能自组装成有规则的球形纳米胶束,载药前后胶束粒径分别为30nm和60nm,PDI分别为0.27和0.16。亚甲基蓝转移试验法、电导率法和zeta电势法测定结果表明,所制备的两亲性聚合物对弱酸有很好的响应性,在pH<7的条件下聚合物胶束能够被质子化而带上正电荷,电导率为1.3×10-2 g/L,zeta电势>0mV,对模型药物维生素E包封率达到80%,载药率达到15.6%,表现出较好的载药能力。当pH=7.4时,在50h内能够释放载药量的15%左右;当在pH=7.4和GSH(10μM)时,在50h内能够释放载药量的20%左右;当在pH=7.4和GSH(10mM)时,在50h内能够释放载药量的28%左右;当在pH=5.0时,在50h内能够释放载药量的19%左右;当在pH=5.0和GSH(10μM)时,在50h内能够释放载药量的30%左右;当在pH=5.0和GSH(10mM)时,在50h内能够释放载药量的60%左右。TEM结果显示,当胶束被GSH作用24h,粒径变大,规则的胶束被破坏,说明该载药胶束对GSH具有很好的响应性;此外,MCF-7细胞毒性实验结果显示,当胶束浓度为250μg/mL时细胞的成活率仍高达90%以上,表明毒性MA-PEO-SS-PCL材料形成的胶束对MCF-7细胞具有很低的毒性。2、借助酯化反应制备了吗啉乙酸聚乙二醇-聚丙交酯共聚物(MA-PEO-PLA),反应产率收率约为56.7%。通过点击反应,将具弱酸响应性的1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基-四氮唑(DMMT)与烯丙基聚乙二醇-聚丙交酯共聚物(allyl-PEO-PLA)共价键合制备以DMMT为亲水链端基的两亲性共聚物DMMT-PEO-PLA,反应收率≥92%。点击反应的反应活性较酯化反应有显著提高,且合成条件温和,室温常压下进行,具有很好应用性。利用1H NMR和GPC法等分别对于上述产物进行了分析表征。用了芘-荧光探针法、动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)等方法对聚合物DMMT-PEO-PLA在水溶液中的自组装行为进行了研究,结果显示:(1)临界胶束浓度较低(1.45×10-3g/L);(2)DMMT-PEO-PLA在水溶液中可自组装形成球形纳米胶束,对模型药物维生素E的包封率为85%。载药前后纳米胶束由胶束45nm增大至60nm;(3)在pH=5.0下,包载VE的DMMT-PEO-PLA胶束累计释放效率为35%。MCF-7细胞毒性实验结果显示,胶束浓度低于250μg/mL时细胞的成活率达到90%以上,两亲性离子聚合物DMMT-PEO-PLA具有很好的生物相容性。此外,动态光散射(DLS)监测结果表明,包载VE的DMMT-PEO-PLA胶束具有很好的储存稳定性能,35天内胶束的粒径和PDI无显著变化。
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