阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)是一种老年人常见的神经系统变性疾病,临床表现为进行性记忆力下降,认知功能障碍和视空间障碍的。β淀粉样蛋白(Aβ)蛋白被认为是AD的主要致病因素。Aβ蛋白聚集在血管周围形成的淀粉样血管病变(CAA)和大自噬体结构是AD的重要病理改变。但是,CAA形成的具体机制,及其与大自噬途径的关系尚不清楚。本研究中,我们首先在不同病变程度的AD患者的脑组织中,选用大自噬途径的特异性标记蛋白Atg12、Atg5和LC3,用免疫组织化学和激光共聚焦显微镜的方法观察了AD脑组织中的大自噬的改变,及其与AD的病理改变,老年斑(SP),神经原纤维缠结(NFT)和CAA的关系。结果显示AD患者的神经元内和血管内皮细胞上都有大自噬体标记蛋白的明显表达,神经元内的大自噬体的表达主要位于营养不良性神经突中,部分与磷酸化Tau共定位,提示大自噬体在神经元内Tau蛋白磷酸化过程中和NFT的形成中可能参与了重要作用。此外,部分大自噬体表达增强的血管位于SP之内或周围,提示血管大自噬途径可能参与了血管外的Aβ蛋白沉积和CAA的形成。　　 为了进一步明确血管内皮细胞大自噬功能在CAA形成中的具体机制,我们采用原代培养的脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)作为细胞模型,用饥饿刺激后观察HUVEC细胞外的Aβ蛋白的分泌情况。我们的研究证实了该细胞内有产生Aβ蛋白的必要的APP剪切的α分泌酶、β分泌酶和γ分泌酶。同时,我们也发现饥饿能诱导HUVEC细胞产生并分泌Aβ42蛋白,该过程是通过上调β分泌酶BACE1,γ分泌酶PEN2和APH1所介导的。此外,饥饿能激活HUVEC中的大自噬途径,通过下调β分泌酶BACE1,γ分泌酶PEN2和APH1,抑制饥饿诱导HUVEC细胞产生和分泌Aβ42蛋白,从而起到一定的保护作用。　　 以上的研究结果显示大自噬途径参与了AD的发病机制。血管内皮细胞能产生和分泌Aβ42蛋白,促进了CAA的形成。大自噬途径能抑制饥饿条件下诱导的Aβ42蛋白的表达,起到一定的保护作用。