1研究背景大样本、长时间的随访有助于研究疾病的远期预后,而死亡、复发是对缺血性中风病影响最大、患者最想避免的临床事件,是终点结局指标。目前,国内中医药领域缺血性中风病研究随访时间较短,一般不超过1年,且样本量有限,较少以死亡、复发作为评价指标。此外,针对缺血性中风病患者采用早期介入的综合康复方案研究较少,对于其远期预后的影响尚不清楚。另一方面,风险预测模型能够指导疾病的早期预警,国内外研究中多以现代危险因素预测疾病的预后,尚缺乏中医学内容,难以满足中医临床实际的需求。在建立风险模型时,影响因素筛选是最关键的步骤,Cox单因素与多因素分析是最常用的方法,但是其无法自动处理生存数据中的缺失数据,分析大量协变量数据时会丢失部分信息。2研究目的观察早期介入康复方案的患者出院后自然条件下疾病的转归,研究中医药早期干预后是否影响疾病的3年死亡与复发结局。分析缺血性中风病患者发生死亡与复发的影响因素,对筛选出的现代危险因素与中医证候等影响因素建立风险预测模型,为缺血性中风病患者二级预防提供参考依据。评价两种生存数据影响因素筛选的方法,为今后模型构建提供方法学指导。3研究内容3.1观察缺血性中风病3年随访的死亡与复发结局事件,比较早期介入中医综合康复方案与现代综合康复方案的患者远期预后的总生存与复发情况,以及与本病相关、直接相关、间接相关的死亡与复发情况,并进行死亡与复发NNT评价。3.2运用Cox单因素与多因素方法、随机生存森林方法分别筛选缺血性中风病患者发生死亡与复发的现代危险因素和中医证候等影响因素,构建缺血性中风病3年预后的风险模型。3.3根据ROC曲线下面积判断所建立风险模型的3年预测性能,评价两种筛选影响因素的方法。4研究方法4.1病例选择纳入病例为2008年6月27日至2010年6月3日期间分布在全国12家临床单位急性缺血性中风病住院患者1059例。具有与研究相关的中西医诊断、纳入、排除、退出、剔除标准。4.2研究设计4.2.1设计类型采取前瞻性、多中心、实用性随机对照试验方法。4.2.2随机分组采用“临床研究中央随机系统”,按照2：1的比例将1059例患者随机分为中医综合康复方案组705例和现代康复方案组354例,实现随机分配方案的隐藏。4.2.3治疗方案中医组在内科治疗的基础上,给予中药汤剂、中药注射剂、针刺、推拿,疗程10-21天；西医组在内科治疗的基础上,给予现代康复治疗,包括良肢位的设定、被动关节的运动、肢体功能训练、抑制痉挛的康复过程,疗程10-21天。内科基础治疗遵循2007年《中国脑血管病防治指南》制定的具体方法。4.2.4评价指标随访3年的死亡、复发事件。4.2.5影响因素采集指标影响因素指标包括：人口学特征、基础病情、血压、血糖、血脂数值、中医证候、合并疾病、出院后是否坚持服用抗栓药、基础治疗药、中药等27个因素。4.3统计分析方法运用SPSS160软件对不同组别间27个影响因素、死亡与未死亡患者特征、复发与未复发患者特征进行一般描述,采用R2.153软件中的imput.rsf, survival, Random Survival Forest, survivalROC软件包进行数据分析。4.3.1结局研究利用生存分析方法描述发生3年死亡与复发的趋势,通过log-rank检验比较不同组别间全因死亡、与缺血性中风病相关、直接相关、间接相关死亡、复发比例的差异,并计算死亡与复发的NNT。4.3.2影响因素分析与风险模型建立以27个调查因素作为协变量,分别运用Cox单因素与多因素方法、随机生存森林方法筛选预后的影响因素,基于筛选出的影响因素建立多元Cox风险模型,预测3年死亡或复发的风险。4.3.3风险模型3年预测性能评价利用ROC曲线下面积评价风险模型的3年预测性能,比较Cox单因素与多因素方法、随机生存森林两种筛选影响因素方法的能力。5研究结果5.1随访完成情况截止2012年12月底,1059例患者完成3年随访的患者为860例(含死亡患者80例),随访率为81.2%。完成3年随访的患者,中医组平均随访时间为3.22年,最长随访为4.37年；西医组平均随访时间为3.18年,最长随访为4.35年。5.2一般描述两组患者一般特征对比,其中中医组患者出院后选择服用中药的比例高于西医组,有显著统计学差异(P<0.05),其余无显著统计学差异(P>0.05)。死亡患者与未死亡患者特征比较,结果显示死亡较未死亡患者年龄、NIHSS评分、痰湿蒙神证与复发比例、入院时收缩压、舒张压、低密度脂蛋白数值偏高(P<0.05),而FMA评分、BI评分、高密度脂蛋白数值、出院后坚持服用抗栓药与基础治疗药比例较未死亡患者偏低(P<0.05)。复发患者与未复发患者特征比较,结果显示复发较未复发患者入院时低密度脂蛋白数值、合并血脂异常比例偏高(P<0.05),而高密度脂蛋白数值较未死亡患者偏低(P<0.05)。5.3结局评价5.3.1死亡事件分析5.3.1.1全因死亡事件分析随访3年,共死亡80例,中医组死亡风险为6.95%(49/705),平均生存时间为2.38年；西医组死亡风险为8.76%(31/354),平均生存时间为2.32年。中医组发生死亡风险低于西医组,经log-rank检验无显著统计学差异(P>0.05)。5.3.1.2与缺血性中风病相关的死亡事件分析随访3年,与缺血性中风病相关发生的死亡为28例,中医组死亡15例,死亡风险比例为2.13%(15/705),西医组死亡13例,死亡风险比例为3.67%(13/354),经log-rank检验无显著统计学差异(P>0.05)。5.3.1.3与缺血性中风病直接相关的死亡事件分析随访3年,与缺血性中风病直接相关发生的死亡为15例,中医组死亡9例,死亡风险比例为1.28%(9/705),西医组死亡6例,死亡风险比例为1.69%(6/354),经log-rank检验无显著统计学差异(P>0.05)。5.3.1.4与缺血性中风病间接相关的死亡事件分析随访3年,与缺血性中风病间接相关发生的死亡为13例,中医组死亡6例,死亡风险比例为0.85%(6/705),西医组死亡7例,死亡风险比例为1.98%(7/354),经log-rank检验无显著统计学差异(P>0.05)。5.3.2复发事件分析随访3年,共复发76例,中医组复发风险为6.67%(47/705),平均未复发时间为2.28年；西医组复发风险为8.19%(29/354),平均未复发时间为2.22年.中医组发生复发风险低于西医组,经log-rank检验无显著统计学差异(P>0.05)。5.3.3死亡NNT评价中医组每治疗55例患者,比西医组少1例死亡。NNT的95%CI:-59-18。此时NNT的95%CI包括0,即两种方案对于降低死亡风险比较,无统计学意义。5.3.4复发NNT评价中医组每治疗66例患者,比西医组少1例复发。NNT的95%CI：-53-20。此时NNT的95%CI包括0,即两种方案对于降低复发风险比较,无统计学意义。5.4死亡与复发的影响因素筛选与风险模型建立5.4.1基于Cox单因素与多因素分析的变量筛选与模型建立5.4.1.1死亡的风险预测模型以生存时间为结局变量,3年死亡的影响因素为：年龄(X1, P=0.000)、FMA评分(X2,P=0.000)、痰湿蒙神证(X3,P=0.000)、复发(X4,P=0.000)、收缩压(x5,P=0.000)、低密度脂蛋白(X6,P=0.014)、高密度脂蛋白(X7,P=0.002)、出院后是否坚持服用抗栓药(X8,P=0.001)、出院后是否坚持服用基础治疗药(X9,P=0.003)。风险预测模型为：5.4.1.2复发的风险预测模型以未复发时间为结局变量,3年复发的影响因素为：BI评分(X1,P=0.032)、空腹血糖(X2,P=0.037)、合并血脂异常(X3,P=0.003)。风险预测模型为：5.4.2基于随机生存森林分析的变量筛选与模型建立5.4.2.1死亡的风险预测模型以生存时间为结局变量,3年死亡的影响因素为：年龄(X1,P=0.000).BI评分(X2,P=0.000)、痰湿蒙神证(X3,P=0.003)、是否复发(X4,P=0.000)、收缩压(X5,P=0.000)、低密度脂蛋白(X6,P=0.003)、高密度脂蛋白(X7,P=0.000)、合并血脂异常(X8,P--0.002)、出院后是否坚持服用抗栓药(X9,P=0.000)、出院后是否坚持服用基础治疗药(X1o,P=0.000)。风险预测模型为：5.4.2.2复发的风险预测模型以未复发时间为结局变量,3年复发的影响因素为：年龄(X1,P=0.076)、NIHSS评分(X2,P=0.051)、BI评分(X3,P=0.037)、痰湿蒙神证(X4,P=0.062)、空腹血糖(X5,P=0.038)、合并血脂异常(X6,P=0.000)。风险预测模型为：5.5死亡与复发的风险模型评价5.5.1死亡风险模型评价基于随机生存森林方法筛选影响因素建立的多元Cox死亡预测模型(AUC均值=0.795),3年预测性能优于Cox单因素与多因素筛选方法(AUC均值=0.782)。5.5.2复发风险模型评价基于随机生存森林方法筛选影响因素建立的多元Cox复发预测模型(AUC均值=0.621),3年预测性能优于Cox单因素与多因素筛选方法(AUC均值=0.605)。6研究结论6.1随访3年,中医组全因死亡风险、与缺血性中风病相关、直接相关、间接相关的死亡风险均低于西医组(P>0.05),复发风险亦低于西医组(P>0.05),并且生存时间与未复发时间均高于西医组,提示中医康复方案能够降低死亡或复发的风险。死亡NNT结果表明中医组每治疗55例患者,比西医组少1例死亡,复发NNT结果表明中医组每治疗66例患者,比西医组少1例复发。考虑到本研究受样本量等因素的影响,尚未显示出明显的统计学差异。6.2以生存时间为结局变量,随机生存森林方法筛选出年龄、BI评分、痰湿蒙神证、复发、收缩压、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、合并血脂异常、出院后是否坚持服用抗栓药、出院后是否坚持服用基础治疗药是3年死亡的影响因素。6.3以未复发时间作为结局变量,随机生存森林方法筛选出年龄、NIHSS评分、BI评分、痰湿蒙神证、空腹血糖、合并血脂异常是3年复发的影响因素。6.4研究建立了缺血性中风病患者发生3年死亡与复发的预测模型和预后指数,基于随机生存森林方法影响因素筛选构建的多元Cox风险模型,预测缺血性中风病患者发生死亡或者复发的概率,与Cox单因素与多因素方法筛选影响因素后所构建的模型相比,3年预测性能更好。7创新点7.1首次在中医药领域开展缺血性中风病3年的随访研究,并且以死亡、复发事件作为终点结局指标,研究早期介入的中医康复方案对于远期结局的影响；7.2运用随机生存森林方法,从大量协变量数据中筛选出影响缺血性中风病预后的重要现代危险因素或中医证候特征,并且能够考虑生存数据的缺失值问题；7.3缺血性中风病预后风险预测模型中,融入中医证候学的特色内容,增加中医临床的意义。