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癌症是人类死亡的第二大诱因。近年来,分子靶向药物研发快速发展,已经有一些能够直接作用于调控肿瘤细胞生长和增殖过程关键蛋白的分子靶向药物上市,都取得了不错的抗肿瘤效果。与抑制单一的肿瘤相关蛋白相比,抑制特异性细胞转导通路中的一个或多个蛋白从而调控细胞转导的方法能够产生更加显著的抗肿瘤效果。多年的研究已经证实,PI3k/AKT/mTOR信号通路是调控肿瘤细胞的关键信号通路之一,其整合来自生长因子、细胞因子和其他环境的信号,将它们转化为调节多种信号传导途径的细胞内信号。这些途径控制许多生理功能和细胞过程,包括细胞增殖、生长、存活、运动和新陈代谢。PI3K的活化改变在多种癌症中频繁被发现,并且十分适合于药物干预,这使其成为最具吸引力的药物靶点,为癌症治疗提供了极好的机会。最近的临床前研究已经证明,不同的PI3K亚型在细胞信号传导和癌症中发挥不同的作用,通过抑制PI3K途径,可以有效控制多种癌症,并可以通过对不同亚型的选择性来达到针对性治疗的目的。本论文的第一部分首先简单介绍了癌症与PI3K家族蛋白的关系,主要包括PI3K蛋白的类型、PI3K亚型在癌症中的变化、研究所选用的小分子抑制剂及其类似物。本论文的第二部分介绍了几种分子模拟的计算方法及其简单的理论依据。本论文的第三部分采用了分子动力学（molecular dynamics,MD）模拟来研究ZSTK474与其类似物与PI3Kβ之间的结合模式,并探索这些小分子化合物对PI3Kβ的选择性机制。ZSTK474,即2-（二氟甲基）-1-[4,6-二（4-吗啉基）-1,3,5-三嗪-2-基]-1H-苯并咪唑,是由日本全药工业公司联合日本癌症研究所共同研发的靶向I类PI3K抑制剂。通过对这些作用模式的探索,发现了与PI3Kβ抑制活性相关的关键结构特征。模拟结果表明,MET773,TRP781,ILE797,ILE845,ILE930和ASP931是所有五种具有活性的配体/蛋白体系中的关键残基。当小分子苯并咪唑的4-位基团是较大基团或能形成氢键的基团如-CONHMe和-OBu时,配体将由于无法很好的深入结合口袋而导致活性降低甚至失去活性。苯并咪唑的2-位应该是吸电子基团如-CHF2或不太短的给电子基团,过短的氢键供体可能会与口袋侧面的氨基酸残基形成氢键而阻止小分子配体深入口袋。本论文的第四部分采用与第二部分类似的分子动力学模拟方法研究ZSTK474或其类似物与PI3Kδ之间的结合模式,并探索这些化合物对PI3Kδ的选择性机制。结果显示,虽然PI3K家族蛋白具有较高的保守性,但不同的配体/蛋白体系具有不同的选择性机制。本论文主要应用了分子动力学模拟以及结合自由能方法从分子水平上研究PI3K蛋白抑制剂ZSTK474及其类似物与不同的PI3K家族蛋白之间相互作用机理,探讨选择性机制,所得到的结果为PI3K选择性抑制剂的设计与筛选提供了一定的理论基础。