癌症是当前全世界引起死亡的主要疾病之一,严重威胁人类健康。小分子抗癌药物是治疗癌症的重要手段,但仍有很大一部分肿瘤缺乏有效的治疗手段。同时,现有小分子药物的长期使用引起了肿瘤耐药的产生。因此,发展具有新颖作用机制或针对新靶点的小分子抗肿瘤药物是当前药物研发的前沿和热点,具有十分重要的经济价值和社会意义。本论文的研究从基于表型的抗肿瘤活性筛选入手,首先发现一系列能够诱导细胞产生空泡的化合物,其中HZX-02-059-01不仅能够诱导细胞产生显著的空泡化而且具有较好的抗肿瘤活性和选择性。进一步的机制研究表明,HZX-02-059-01一方面通过作用靶点PIKfyve抑制PI(3,5)P2的合成,影响内体-溶酶体的转运系统,导致空泡的产生;另一方面直接作用于微管来抑制微管的组装,破坏有丝分裂过程中纺锤体的形成,使细胞阻滞在M期。同时我们发现在MDA-MB-231细胞中抑制PIKfyve诱导细胞产生空泡并不会直接导致细胞死亡,细胞死亡是由于HZX-02-059-01抑制微管导致细胞阻滞在M期,使细胞通过凋亡的方式死亡。最后,我们通过HZX-02-059-01的结构改造发现了特异性更好的PIKfyve抑制剂HW-06-151-01。总之,本论文发现了一系列具有抗肿瘤活性的新颖化学小分子,进一步阐明了活性最佳的小分子HZX-02-059-01的作用靶点以及诱导细胞产生空泡和细胞死亡的机制,最后还发现了特异性更好的PIKfyve抑制剂HW-06-151-01,丰富了抗肿瘤药物的研究,同时对PIKfyv抑制剂的发展具有重要意义。