细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族,在调节细胞周期进程中发挥着不可替代的作用。研究表明,即使是CDKs的轻微失调也可能直接导致癌症的发生。因此,作为癌症治疗靶点的CDKs引起了人们广泛的关注。自2019年12月至今,由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球持续蔓延,对人类的生命健康和社会的经济发展造成了巨大的威胁。SARS-CoV-2属于正链的RNA病毒,极易产生变异。因此,在冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(Mpro)成为研发抗SARS-CoV-2药物的重要靶标蛋白。本研究将通过观测CDKs和SARS-CoV-2 Mpro与抑制剂的结合过程,研究其结合机制,这对于设计靶向CDKs和SARS-CoV-2 Mpro的抑制剂具有一定的参考价值。本文第三章研究了CDK2与小分子抑制剂的相互作用机制,采用分子动力学（MD）模拟和主成分（PC）分析的方法,探讨了三种抑制剂1PU、CDK和50Z与CDK2的结合机制以及它们的结合对CDK2构象变化的影响。结果显示,三种抑制剂的结合对CDK2的内部动力学、运动模式和构象变化产生了明显的影响。此外,应用分子力学-广义波恩表面积（MM-GBSA）方法评估了三种抑制剂与CDK2的结合自由能,其中CDK与CDK2的结合能力最强。基于残基自由能分解的方法解码了CDK2中单个残基对结合的贡献,发现抑制剂1PU、CDK和50Z与CDK2的关键残基I10、V18、A31、E81、F80、L83、F82、Q85、L134产生了氢键相互作用或疏水相互作用,这些相互作用能促进三种抑制剂与CDK2的结合。本项工作有望帮助开发人员设计出针对CDK2的有效药物。第四章内容是通过多重副本动力学（MRMD）模拟、PC分析、结合自由能计算的方法,研究了抑制剂N1J对CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的结合选择性。PC分析的结论表明,抑制剂N1J的结合对CDK1/2/4/6的内部动力学产生了影响,因此受体蛋白的结构形成了数量不同的构象子空间。运用分子力学-泊松玻尔兹曼表面积（MM-PBSA）和分子力学-广义玻恩表面积（MM-GBSA）方法预测它们的结合自由能,结果显示相对于CDK1/2,抑制剂N1J与CDK4/6结合能力更强。利用平衡的MRMD轨迹进行了残基自由能分解计算和相互作用网络分析,表明抑制剂N1J对CDK4/6高选择性的原因是这两个体系产生了更多稳定的氢键和疏水相互作用。本研究将为开发CDK4/6的选择性抑制剂提供有意义的指导。第五章研究了抑制剂与SARS-CoV-2 Mpro结合过程中的相互作用机理。在这项工作中,运用MRMD模拟、PC分析、自由能地貌图（FELs）、MM-GBSA等多种方法,破译了四种抑制剂masitinib、O6K、FJC和GQU与Mpro的结合机制。结果表明,四种抑制剂的结合明显影响了Mpro结构的灵活性和内部动力学行为,以及关键残基的二面角变化。FELs表明,Mpro的相对取向和几何位置的稳定性有利于与抑制剂结合。基于残基自由能分解和计算丙氨酸扫描的结果可得,Mpro与抑制剂结合的热点残基是H41、M49、F140、N142、G143、C145、H163、H164、M165、E166和Q189,这些残基被认为是抑制Mpro活性的可靠靶点。在分子水平上,MD模拟和结合自由能计算已成为识别抑制剂结合位点和研究靶标蛋白构象变化的重要工具。我们期望本文的研究工作能为破译抑制剂与靶标蛋白的结合机制提供一定的指导。