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在药物设计中,蛋白质-配体相互作用能的计算是虚拟筛选的核心问题。其中,静电能作为重要的能量项,其计算依赖于原子电荷的赋值。现有电荷模型给出的数值差别很大,且各有缺陷。本课题将详细分析静电能计算中的电荷因素,以求提高计算精度。本文内容如下。1,针对常见原子H, C, N, O, P, S彼此组成的原子对,研究了原子电荷与其平衡距离及能量的关系。结果表明当原子电荷乘积大于一个较小的数值(约0.01)时,静电排斥会成为主要的作用力。对于带异性电荷的原子对,当电荷乘积在0至-0.4时,乘积的减小会使两原子迅速靠近；当乘积在更负的范围时,范德华排斥会抑制这种距离靠近。最小能量与电荷乘积在主体区域成线性关系。此外,还分析了电荷对多原子对基团之间的相互作用的影响。2,使用DOCK6对60个蛋白质-配体体系比较了9种电荷模型：Hirshfeld, NPA, Mulliken, MK, CHELP, CHELPG, AM1, AM1-BCC和Gasteiger。从得分最好的对接构象来分析,Hirshfeld、CHELPG和Gasteiger的成功率较高。从最接近实验结构的对接构象来分析,Hirshfeld和CHELPG最好。把这60个体系的小分子按照带电与中性分类所得的分析结果与整体结果没有明显区别。从能量计算值与实验亲和势的相关性来分析,在对接构象下,AM1-BCC, Hirshfeld和Gasteiger较佳。各种模型对带电小分子体系的结合能预测比中性小分子体系更准确；其中,AM1-BCC对中性和带电体系均表现良好。配体中原子电荷的正值之和与静电能呈现高度线性相关。Hirshfeld和Gasteiger因其电荷赋值较小而对接和打分效果较好,数值居中的AM1-BCC在打分上也有优势。3,使用DUD数据库中的金属酶comt,细胞核激素受体mr和激酶cdk2三个靶标和3276个小分子,测试了AM1, AMSOL, Gasteiger和MMFF94四种模型的活性分子富集效果,对comt体系还计算了Hirshfeld, MK, NPA和Mulliken模型。结果显示,AM1和AMSOL在前1%筛选范围下有更高的富集因子,Gasteiger和MMFF94在前5%的范围结果更优,在宽至20%的范围,QM电荷都较好。用ROC曲线分析筛选的富集效应时,发现MMFF94对于comt和mr体系的效果最好,AM1和Gasteiger对于cdk2体系的效果最好,而Mulliken和NPA对于comt在全区域内均有良好的效果。本文对分子间静电作用能计算中的电荷数值及模型作了详细分析,得到了帮助改进计算精度的有用数据,并为实际应用评估和推荐了常用电荷模型。