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背景和目的:胰岛素信号通路调控葡萄糖代谢,蛋白质合成,细胞增殖和分化。胰岛素受体酪氨酸激酶底物（IRTKS,insulin receptor tyrosine kinase substrate）是一个新的胰岛素信号通路中的调控分子,但是调控胰岛素信号转导的具体分子机制仍然不是很明确。含SH2结构域的肌醇磷酸酶（SHIP2,Src homology（SH2）containing inositol polyphosphate5-phosphatase-2）是IRTKS的潜在结合分子,SHIP2可水解PI（3,4,5）P3,调节PI（3,4,5）P3的水平,参与胰岛素信号调控。为此我们揭示IRTKS与SHIP2的相互作用关系,同时明确IRTKS与SHIP2的相互作用调控胰岛素信号通路的作用机制,进一步深入阐明IRTKS对胰岛素信号通路的调控机制。方法:利用激光共聚焦显微镜和免疫共沉淀方法明确IRTKS和SHIP2在细胞内的共定位和相互作用;构建一系列的截短体,利用GST pull-down和免疫沉淀等方法进一步确定IRTKS和SHIP2的相互作用的结构域。利用孔雀绿实验检测过表达或者干扰IRTKS对SHIP2酶活性的影响。同时利用蛋白质免疫印迹方法、CCK-8、克隆形成等实验方法探索IRTKS和SHIP2的相互作用对胰岛素信号通路的影响。结果:通过共聚焦显微镜发现IRTKS和SHIP2在细胞中存在共定位现象;利用免疫共沉淀方法证实IRTKS和SHIP2在小鼠肝脏、肾脏、胚胎成纤维细胞MEF和人肝癌细胞系（HepG2、SK-Hep-1和Huh7）中具有相互作用;利用GST pull-down和免疫沉淀实验证实IRTKS结构中SH3的结构域和SHIP2分子IPP5c的结构域是二者结合的关键区域;另外,发现在多个细胞中过表达IRTKS可以抑制SHIP2的酶活性,同时沉默IRTKS的表达可增强SHIP2的酶活性;IRTKS-KO MEF细胞中恢复IRTKS的水平,SHIP2的酶活性也呈现出相应的变化趋势;利用体外的酶活性实验发现IRTKS可显著抑制SHIP2的酶活性;此外IRTKS与SHIP2共表达可调节胰岛素信号转导,过表达IRTKS可抑制SHIP2酶活性,增加PI（3,4,5）P3的水平,激活Akt,促进细胞增殖,从而促进胰岛素信号的传递。IRTKS通过抑制SHIP2的酶活性从而促进胰岛素信号传递,进一步揭示了胰岛素信号传递的作用机制,补充了对二型糖尿病的发病机制的认识,为今后临床上治疗糖尿病,药物开发提供了新的理论基础。