非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化。近年来，随着人们生活方式和饮食结构的改变，NAFLD的发病率逐年增高，在西方国家及全世界逐渐成为最普遍的慢性肝脏疾病。随着肥胖和代谢综合征全球化的流行趋势及人口老龄化和病毒性肝炎的有效控制，NAFLD患者越来越多并终将成为终末期肝病的重要病因。　　美国临床内分泌医师协会提出胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)是NAFLD的始动及中心环节。在IR状态下，机体脂质代谢平衡紊乱，肝细胞内脂质过量积聚，然后是氧自由基引起的脂质过氧化及以瀑布效应诱发的一系列炎症反应，因此IR成为当前研究和早期防治NAFLD的热点。近年来研究发现，脂肪组织不仅参与能量代谢，还通过分泌多种脂肪细胞因子参与脂肪肝的发生发展。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种特异性的血浆蛋白，具有抗炎、抗动脉硬化、改善糖脂代谢、提高胰岛素敏感性等作用，脂联素和受体结合后引起下游一系列信号分子改变，从而发挥上述效应。　　替米沙坦，一种新型的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，被发现除了阻断AT1受体外，还是PPARγ的部分激动剂，具有改善糖脂代谢，阻止体重增加，促进脂肪细胞分化的作用。　　因此，我们研究在高脂饮食诱导的脂肪肝IR大鼠模型造模成功后，给予兼有ARB与部分兴奋PPARγ双重作用的替米沙坦干预，探讨其对肝脏脂肪变的炎症程度和胰岛素敏感性的作用，为进一步研究NAFLD的发病机制，合理进行早期防治提供理论和实验依据。　　目的：建立非酒精性脂肪肝动物模型，探讨替米沙坦对非酒精性脂肪肝大鼠体重、血清转氨酶、血脂、血糖、IR及肝脏病理、肝组织PPARs及脂联素受体2等表达的影响，为进一步治疗本病提供新的方法及思路。　　方法：　　1.动物模型的制备：选取雄性(Sprague Dawley)SD大鼠，正常对照组喂饲普通饲料，高脂对照组饲以84％普通饲料+高脂饲料，配方为：1％胆固醇、5％蛋黄粉、10％猪油，实验动物自由进食及饮水。　　2.实验分组：将SD大鼠40只随机分为正常对照组(NC group，n=15)、高脂对照组(FC group，n=15)，高脂+替米沙坦干预组(FT group，n=10)。饲养12周末时随机取NC及FC组各5只做高胰岛素正葡萄糖钳夹实验及肝组织的HE染色，确定造模成功。后FT组给予替米沙坦(5mg.kg-1.d-1)灌胃并继续予高脂饮食，NC及FC组则以等容量的生理盐水灌服，每日一次，共持续4周。　　3.大鼠体重、肝湿重和肝指数的变化：应用电子天平称取体重及肝湿重，并根据以下公式计算肝指数：肝湿重/体重×100％。　　4.胰岛素敏感性测定：我们以高胰岛素正葡萄糖钳夹实验技术在稳态时葡萄糖的输注速率(GIR)评估胰岛素的敏感性。　　5.肝组织学检查：应用石蜡切片，采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosinHE)染色的方法，在光镜下观察肝脏病理学的变化情况。　　6.PPARα、γ，AT1R及脂联素受体2 mRNA表达：采用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)的方法测定肝组织中PPARα、PPARγ、AT1R、脂联素受体2(Adipo R2)mRNA的表达水平及替米沙坦干预后对PPARα、γ、AT1R、Adipo R2 mRNA表达的影响。　　7.血清生化学的检测：取血清样本，在河北医科大学第二医院生化室的协助下，应用全自动血清生化分析仪检测转氨酶及血脂等生化指标的变化。　　结果：　　1.各组大鼠的体重、肝湿重和肝指数的变化：在16周末成功的复制了大鼠NASH模型。FC组大鼠的体重(597.51±15.62)、肝湿重(21.93±1.65)和肝指数(3.67±0.23％)均明显的高于NC组体重(523.37±18.43)、肝湿重(12.39±0.96)和肝指数(2.37±0.17％)(P均<0.01)差异显著。而FT组的体重(559.65±15.80)、肝湿重(16.10±1.13)和肝指数(2.88±0.17％)均明显低于FC组(P均<0.01)，有统计学意义。　　2.关于胰岛素敏感性的变化：各组之间比较均有统计学意义，两两比较结果显示，NC组明显高于其它两组，而FT组高于FC组。　　3.肝组织病理学的变化情况：NC组无肝细胞脂肪变性，且未见炎细胞浸润。而FC组呈弥漫性大泡或小泡性脂肪变，以大泡性为主的混合性脂肪变性，脂肪变性肝细胞面积达2/3以上，以中央静脉周围最为显著，并可见程度不一的小叶内炎症及汇管区炎症，点灶状坏死，部分坏死甚至融合成片，与NC组相比差异显著(P<0.01)。FT组肝细胞脂肪变性分级较FC组改善(P<0.05)，炎症分级较FC组降低(P<<0.05)。　　4.血清生化指标的变化：(1)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)：FC组血清ALT水平(97.57±9.02)显著高于NC组(43.14±8.38)(P<0.01)，而FT组血清ALT水平(71.00±10.41)显著低于FC组(P<0.01)，但与正常组仍有差异。FC组血清AST水平(221.00±26.52)显著高于NC组(121.86±10.35)(P<0.01)，FT组血清AST水平(153.29±16.46)显著低于FC组(P<0.01)。(2)血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：FC组血清TC、TG水平(1.41±0.17，0.73±0.17)显著高于NC组(0.78±0.16，0.27±0.08)(P<0.01)，FT组血清TC、TG水平(1.22±0.24，0.60±0.13)低于FC组，但无显著性差异(P>0.05)；FC组血清HDL-C水平(0.73±0.07)低于NC组(0.92±0.05)(P<0.01)，而FT组血清HDL-C水平(0.79±0.04)高于FC组，但无显著性差异(P>0.05)。(3)血糖：FC组空腹血糖水平(11.88±2.13)显著高于NC组(5.53±1.13)(P<0.01)，FT组空腹血糖水平(9.22±1.40)低于FC组(P<0.05)。　　5.PPARα、PPARγ、AT1R和Adipo R2 mRNA表达：(1)肝组织PPARαmRNA变化：与NC组(0.449±0.025)相比，FC组(0.207±0.017)显著降低(P<0.01)，FT组(0.376±0.014)较FC组明显升高(P<0.01)。(2)肝组织PPARγmRNA变化：与NC组(0.389±0.014)相比，FC组(0.167±0.015)显著降低(P<0.01)；FT组(0.308±0.018)较FC组明显升高(P<0.01)。(3)肝组织AdipoR2 mRNA变化：与NC组(0.431±0.015)相比，FC组(0.236±0.028)显著降低(P<0.01)；FT组(0.340±0.020)明显高于FC组(P<0.01)。(4)肝组织AT1R mRNA变化：与NC组(0.198±0.016)相比，FC组(0.321±0.022)显著增加(P<0.01)；FT组(0.342±0.016)较FC组升高，但无显著性差异(P>0.05)。　　结论：16周高脂饲料饮食可成功诱导大鼠NASH的形成。替米沙坦能改善IR和糖脂代谢并降低体重，减轻肝脏脂肪变性及炎症坏死，降低血清TC、TG水平，改善NASH大鼠IR及肝脏病理，对大鼠NASH起到有效的治疗作用。其分子机制可能与其PPARγ和PPARα双重激动作用，特异性结合AT1受体，阻断内源性和外源性AngⅡ受体有关。替米沙坦的PPARα/γ双重激动作用是否通过AT1受体抑或直接作用，本研究未作阐明，需进一步研究。