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低氧是实体瘤发展的必经过程,当微循环提供的氧量不能满足急剧增长的实体瘤所需的氧量时,实体瘤内的氧分压明显下降,形成肿瘤低氧。肿瘤低氧为癌症的治疗提供了重要的靶点。目前,很多抗肿瘤药物特异性的针对肿瘤低氧而开发。同时,肿瘤低氧环境又促进表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达,EGFR是人类表皮生长因子受体(HER)家族的一员,它在细胞信号的传递过程中起着重要的作用。EGFR的过度表达可以引起包括非小细胞型肺癌、头颈癌、卵巢癌、结肠癌在内的多种实体瘤的发生。抑制肿瘤EGFR的表达已发展为癌症治疗的一种高效方法。以上结果提示我们若将具低氧还原活化型抗肿瘤化合物的药效团融入EGFR抑制剂中,有可能发展新型低氧还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂。通过将低氧还原活化型药效团2-硝基咪唑引入到EGFR抑制剂的母核中,设计了四个系列含有硝基咪唑的还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂。将硝基咪唑引入到4-苯胺基喹唑啉的C-6和C-7位,得到的45个化合物中,35个化合物对EGFR激酶的IC50值小于5 nM,8个化合物在常氧和低氧下对A549和HT-29细胞的增殖抑制活性均强于gefitinib.综合上述激酶及细胞增殖抑制活性评价,选取化合物1-50和2-28进行体外还原活化测试,证实了这两个化合物在低氧下被还原活化的过程。进一步的肝微粒体稳定性测试表明它们在低氧下能被轻易的激活,而在常氧下具有一定的稳定性。分子对接实验预测了该类化合物与EGFR激酶可能的结合模式。将2-硝基咪唑引入到4-苯胺基喹唑啉类C-4位的苯环,合成了21个化合物,其中10个化合物表现出了优于阳性lapatinib的细胞增殖抑制活性,其中化合物3-43与EGFR的分子对接实验展示了其可能的结合模式。本文对含2-硝基咪唑片段的4-苯胺基吡咯[3,2-d]并嘧啶类化合物作为低氧还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂进行了初步探索,共合成了11个化合物,发现将2-硝基咪唑引入到吡咯[3,2-d]并嘧啶的N-5上对酶和细胞增殖抑制活性最有利。本文还对含有氮氧化物的还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂进行了初步探索。在4-苯胺基蝶啶的N-5位和N-8位上引入氧原子的尝试中,我们意外地发现了一种合成蝶啶酮的方法。在4-苯胺基喹唑啉的C-6位侧链上引入脂肪基氮氧化物致使化合物丧失细胞增殖抑制活性,在4-苯胺基喹唑啉的N-1位引入氧原子可导致小分子稳定性变差。N-1位含有氧原子的3-氰基-4-苯胺基喹啉类化合物具有较好的稳定性、酶及细胞增殖抑制活性,并表现出低氧还原活化的性质,初步达到了预期。