多基因关联研究贝叶斯网状Meta分析方法比较研究

来源 :中国医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lanrong
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目的:网状Meta分析是近些年来在传统Meta分析的基础上发展起来的一种方法学。传统Meta分析只能对两种处理因素之间进行分析比较,网状Meta分析是可以对多种处理因素之间进行比较,并基于排序结果筛选得到最佳的处理因素的方法。目前随机对照试验的网状Meta分析已有多种基于频率学派及贝叶斯学派的分析方法,得到了较为全面的应用及发展。但是由于遗传关联性研究中基因型数据的特点,目前关于遗传关联性研究网状Meta分析的方法学研究还有待进一步发展。本研究提出三种实现多基因遗传关联性研究的贝叶斯网状Meta分析方法,并通过模型构建和两个实例验证,比较三种技术的优劣性与适用性,推荐其中最适合用于遗传关联性研究的网状Meta分析方法。方法:本研究针对基因型数据的特点,基于贝叶斯学派,提出了排序比对法,合并效应量法及ANOVA模型法,根据三种方法分别实现多基因遗传关联性研究的网状Meta分析。通过文献检索、资料提取获得相关的基因型数据,依据NOS量表评价文献质量,两个实例验证分别选择了微小RNA基因多态性与肝癌易感性关联研究和DNA修复基因多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效的关联研究。统计分析部分,先进行传统Meta分析,再绘制描述基因多态性关联的网状图,按照提出的排序比对法,合并效应量法及ANOVA模型法分别构建相应模型进行贝叶斯网状Meta分析,计算每种方法用于评价基因多态性与疾病关系的效应指标并进行排序,绘制轨迹图、密度图及Brooks-Gelman-Rubin诊断图对模型收敛性及拟合效果进行评估。使用统计学软件R和STATA13.0。结果:在微小RNA基因多态性与肝癌易感性关联研究中,筛选得到20篇研究,四种微小RNA基因多态性mi R-146a(rs2910164),mi R-149(rs2292832),mi R-196a2(rs11614913),mi R-499(rs3746444)。传统Meta分析中,只有mi R-196a2rs11614913与肝癌易感性相关(mi R-196a2 rs11614913:TC+CC vs.TT:OR=1.232,95%CI=1.028-1.476)。排序比对法结果提示,mi R-149 rs2292832或mi R-196a2rs11614913是可能与肝癌的发生有关的基因多态性。合并效应量法显示,mi R-196a2rs11614913和mi R-499 rs3746444是与肝癌易感性相关的基因(mi R-196a2rs11614913:TC+CC vs.TT:OR=1.40,95%CI=1.10-1.80;mi R-499 rs3746444:TC+CC vs.TT:OR=1.50,95%CI=1.10-1.90)。在ANOVA模型法中,mi R-196a2rs11614913是四种基因多态性中唯一与肝癌易感性相关的基因多态(mi R-196a2rs11614913:TC+CC vs.TT:OR=1.20,95%CI=1.01-1.43)。在DNA修复基因多态性与非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效的关联研究中,筛选得到研究26篇,七种DNA修复基因多态性ERCC1(rs11615),XPD(rs13181),XRCC1(rs1799782),ERCC2(rs1799793),XRCC1(rs25487),ERCC1(rs3212986),XRCC3(rs861539)。传统Meta分析表明,3种基因多态性XRCC1(rs1799782),XRCC1(rs25487)及XRCC3(rs861539)基因多态性与非小细胞肺癌中的疗效相关,其余4种无显著差异(XRCC1 rs1799782:CT+TT vs.CC:OR=1.391,95%CI=1.134-1.705;XRCC1 rs25487:GA+AA vs.GG:OR=1.589,95%CI=1.331-1.896;XRCC3rs861539:CT+TT vs.CC:OR=1.407,95%CI=1.067-1.856)。排序比对法提示,每种基因多态的概率排列次序均发生了改变,较难判断哪些基因多态与非小细胞肺癌化疗疗效相关。合并效应量法发现,XPD(rs13181)、XRCC1(rs1799782)、XRCC1(rs25487)与非小细胞肺癌铂类药物化疗疗效相关(XPD rs13181:AC+CC vs.AA:OR=0.86,95%CI=0.74-0.99;XRCC1 rs1799782:CT+TT vs.CC:OR=1.30,95%CI=0.74-0.99;XRCC1 rs25487:GA+AA vs.GG:OR=1.50,95%CI=1.30-1.70)。在ANOVA模型法中,XRCC1(rs25487)是唯一与化疗疗效相关的基因多态(XRCC1rs25487:GA+AA vs.GG:OR=1.45,95%CI=1.17-1.79)。结论:基于排序比对法、合并效应量法和ANOVA模型法的贝叶斯网状Meta分析均可以用于遗传关联性研究,较传统Meta分析结果解释更加充分;排序比对法的网状Meta分析不能得到合并的效应量,具有局限性;合并效应量法的网状Meta分析可以得到合并的效应量OR值,损失了原始数据信息;ANOVA模型法的网状Meta分析利用全部研究的原始数据,整合直接间接证据得到合并的效应量指标,基于优势指数进行排序,更好地对基因多态性与疾病的关联性进行解释,推荐ANOVA模型法为三种中最适合用于遗传关联研究的网状Meta分析方法。
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