低聚果糖（Fructooligosaccharide,FOS）是一种益生元,可以通过改善肠道微生态促进人体健康。然而在一些特定情况下低聚果糖对机体也存在负面影响,研究发现,长期用含可溶性膳食纤维菊粉或低聚果糖的饮食喂养高脂饮食、肠道菌群失调的小鼠,会诱发黄疸性肝癌（HCC）,其背后与胆汁酸淤积有关,但是机制并不清楚。因此,通过多角度分析研究低聚果糖对高脂饮食小鼠的损伤机制具有重要的意义。本论文围绕低聚果糖对高脂饮食小鼠生理和代谢的影响展开研究。高脂饮食的小鼠分成三组,分别是生理盐水对照组、低聚果糖组（7.2 g/kg/d FOS）、熊脱氧胆酸组（7.2 g/kg/d FOS和0.25 g/kg/d的熊脱氧胆酸）,饲养24周。在常规生理指标分析基础上,本研究通过靶向和非靶向代谢组学、肠道元基因组和实时定量PCR等方法,揭示了胆汁酸和短链脂肪酸等肠道代谢物与肠道菌群结构变化、胆汁酸肝肠循环的内在关系,这些结果暗示,低聚果糖饮食对高脂饮食小鼠的影响,主要由肠道菌群改变和胆汁酸肝肠循环异常所引起。具体研究如下:肠道非靶向代谢组学分析发现,在低聚果糖的干预下小鼠肠道代谢物发生显著变化,58种代谢物存在显著差异,其中胆汁酸占比约为10.2%,代谢通路分析显示这些差异代谢物与胆汁酸代谢等8条代谢通路显著相关。针对胆汁酸的靶向代谢组学分析进一步显示,相比对照组,低聚果糖组小鼠粪便中的非结合型次级胆汁酸显著下降;而肝脏和血液中的总胆汁酸显著增加,其中DCA等毒性较强的非结合型次级胆汁酸含量也是显著增加,表现出胆汁酸肝肠循环失衡和异常。UDCA组在一定程度上逆转了低聚糖摄入引起的胆汁酸在粪便、血清和肝脏中的变化趋势。非结合型次级胆汁酸通过FXR等受体负反馈调节肝脏中胆汁酸的合成水平和血液中胆汁酸的重吸收水平,是控制胆汁酸肝肠循环的关键。进一步对胆汁酸肝肠循环相关基因的转录水平进行分析后发现,相比对照组,低聚果糖组小鼠回肠中fxr、fgf15和肝脏中fgfr4、shp的转录水平下降,同时肝脏中控制胆汁酸合成水平的关键酶cyp7a1的转录增加,tnf-α、il-1β和il-6等炎症因子的转录水平也显著增加。根据这些结果,结合已有文献知识,可以推断,肠道中次级胆汁酸的减少以及回肠中fxr表达水平的下降,导致了对胆汁酸合成和重吸收的负反馈调节减弱,进而引起了肝脏中胆汁酸合成与积累水平的提高,具体机制可能是,肠道中次级胆汁酸的减少,使得FXR-FGF15和FXR-SHP信号通路减弱,导致肝脏中CYP7A1活性增强,同时由于血液中胆汁酸重吸收增加,最终造成肝脏中胆汁酸合成和积累水平的升高。肠道中次级胆汁酸的生成,是肠道微生物作用的结果。为了研究肠道菌群变化与次级胆汁酸合成变化的内在关系,本研究通过16S r DNA高通量测序技术对菌群结构进行了比较分析。结果表明,相比对照组,低聚果糖组显著降低了高脂小鼠肠道菌群的多样性,同时与胆汁酸代谢密切相关的Bacteroides、Clostridium等菌属的相对丰度也发生明显变化,这暗示低聚糖的摄入引起了肠道菌群的变化,进而引起了肠道中次级胆汁酸含量的下降。综上所述,本研究初步表明低聚果糖饮食对高脂饮食小鼠的损伤效应,主要由肠道菌群改变和胆汁酸肝肠循环异常所引起。该研究对于提高低聚果糖的应用水平,避免特定人群不合理使用低聚果糖的健康风险具有重要意义。