【摘 要】
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自然杀伤（Natural killer,NK）细胞是机体内部最为重要的一种淋巴细胞,具有对宿主的防御、免疫调节等功能。NK细胞表面的活化性受体NKG2D（Natural-killer group 2 member D）通过靶向肿瘤细胞表面特异性配体,加强NK细胞的免疫监视,在预防和治疗肿瘤中发挥重要作用。免疫编辑的肿瘤细胞可使其表面的NKG2D配体下调或脱落,逃逸NK细胞的杀伤。因此,增加肿瘤细胞
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自然杀伤（Natural killer,NK）细胞是机体内部最为重要的一种淋巴细胞,具有对宿主的防御、免疫调节等功能。NK细胞表面的活化性受体NKG2D（Natural-killer group 2 member D）通过靶向肿瘤细胞表面特异性配体,加强NK细胞的免疫监视,在预防和治疗肿瘤中发挥重要作用。免疫编辑的肿瘤细胞可使其表面的NKG2D配体下调或脱落,逃逸NK细胞的杀伤。因此,增加肿瘤细胞NKG2D配体的表达,从而提高NK细胞的杀伤活性,可有效增强机体抗肿瘤免疫应答。本论文的研究工作包括两部分:第一部分中,我们基于对肿瘤细胞膜表面NKG2D各配体表达的检测,筛选天然产物库中54个化合物,发现化合物1、2初步表现出一定活性,能够上调结直肠癌HCT-116细胞表面MICA/B的蛋白表达水平,后续的作用机制研究仍在进行中。第二部分中,我们对环吡酮胺（Ciclopirox Olamine,CPX）上调NKG2D配体表达的作用机制进行了探讨。CPX是课题组首次发现的能够显著增强NK细胞肿瘤免疫活性的小分子化合物。首先我们证实了CPX能够剂量依赖地上调膜表面NKG2D各配体的表达,进而增强NK细胞的敏感性,促进杀伤作用。分子调控机制研究表明,CPX通过两种不同的机制共同上调NKG2D配体的表达。一方面,CPX可能通过抑制细胞内基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase 9,MMP9）的表达来抑制细胞膜表面主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）相关蛋白B（MICB）的脱落。另一方面,CPX通过促进活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的生成,增强NKG2D各配体m RNA的表达水平,这种调控与蛋白激酶B（Protein kinase B,AKT）磷酸化水平的升高密切相关。综上所述,本论文围绕NK细胞免疫增敏活性分子的筛选和作用机制展开研究,发现了2个能够促进NKG2D配体表达的活性分子,进一步阐明了活性分子CPX的作用机制,为其作为免疫调节剂的深入研发奠定了基础。
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