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肥胖、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和2型糖尿病(T2DM)是近几十年来发达国家和发展中国家的主要代谢性疾病,其原因主要是过量的能量摄入以及其他致病因素。肥胖提高了NAFLD、T2DM、心血管疾病和某些癌症的患病风险。超过90%的肥胖病人和70%的T2DM患者均患有NAFLD。NAFLD影响着30-40%的成年人,约2.4-12.8%患者的NAFLD-肝硬化发展为肝癌。研究发现西式饮食的普及与以上疾病在全球范围广泛传播有着极大的联系。过量的脂肪酸在肠道内被吸收可引起肥胖,脂肪酸在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中积累将导致胰岛素抵抗(IR),促进T2DM的发展。同时,高胰岛素血症或高血糖会加速NAFLD的恶化,从而形成一个“恶性循环”。肠道吸收可能在这些疾病发生发展中起关键作用,但代谢紊乱恶化的机制尚不明确,故而缺乏有效的治疗药物。骨钙素(Osteocalcin,OCN)是一种骨基质蛋白和骨形成的生物标志物,主要来源于成骨细胞。过去十年的研究证明,未羧化骨钙素(uncarboxylated OCN,ucOCN)可以调节小鼠葡萄糖代谢、能量消耗、增加β细胞增殖、提高胰岛素表达和分泌、改善外围组织的胰岛素敏感性。近年来,研究发现血清中OCN的降低与肝脏内功能酶和炎症标志物呈负相关。为数不多的研究曾探讨了OCN对小鼠NAFLD发生发展的影响,认为OCN有可能是治疗代谢紊乱的潜在靶点。基于生物信息学手段和生物学实验,我们以骨钙素为模板,预测并发现了一种新的小鼠功能多肽,验证了其生物学作用及激素性质,我们把这种新的多肽激素命名为Metabolitin(MTL),“metabolite”来自希腊语“metabole”,意思是“改变”,即把食物或燃料转化为能量,以运行细胞过程的代谢物;“–in”是化学中的构词组分,通常指激素、神经物质、抗生素或维生素。在小鼠血清中,我们用高分辨质谱法验证了MTL的天然存在。随后,我们利用小鼠Obesity-NAFLD-T2DM模型证实了MTL通过其受体GPRC6A产生的生物效应:MTL可以显著改善肝细胞脂肪变性和胰岛素抵抗。更有趣的是,口服进入肠道内的MTL表现出与腹腔注射MTL相近的生物学效应。MTL的这种胃肠道消化耐受性,可能由于其一级结构所决定的高级结构隐藏了蛋白酶水解位点而获得的。MTL可与小肠上皮细胞表面的GPRC6A相互作用,强烈抑制小肠中神经紧张素(Neurotensin,NT)和促进GLP-1的表达,释放了被NT抑制的腺苷5’-单磷酸活化蛋白(AMPK)表达,从而抑制了小肠对脂质的吸收。我们认为,MTL的作用一方面是通过NT-AMPK途径减少肠道对脂肪酸的吸收;另一方面,MTL通过ACC途径抑制肝脏中的脂质从头合成,最终显著改善了小鼠的NAFLD症状和胰岛素抵抗。