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研究背景及目的:1.众所周知,肿瘤家族史尤其乳腺癌/卵巢癌家族史与乳腺癌发病风险高度相关,然而肿瘤家族史与乳腺癌临床病理特征相关性目前尚不明确。我们的研究针对乳腺癌首要遗传易感因素肿瘤家族史进行研究,评估不同类别的肿瘤家族史因素与乳腺癌疾病临床病理学特征及预后相关性。2.BRCAness表型是BRCA突变的表型拷贝,它描述了在没有BRCA种系突变的情况下,肿瘤存在与携带BRCA种系突变同样的同源重组缺陷的情况,是近年来国内外对BRCA相关乳腺癌研究新的热点。我们的研究对乳腺癌BRCAness表型进行检测,分析BRCAness相关乳腺癌是否与BRCA种系突变相关家族性乳腺癌一样存在统一特征,并评估其是否可用于预测特定治疗方案有效性,以及以BRCAness表型作为预后预测指标的可能性。研究方法:1.回顾性纳入10549例女性乳腺癌患者,收集并整理患者相关临床病理学资料及家族史信息,将患者根据肿瘤家族史种类、家族史亲缘分级及家族史患病亲属数量等进行分类并分别进行统计,评估与乳腺癌特征相关的家族史因素。2.对121例初诊临床TNM分期I-III期的女性乳腺癌患者应用MLPA方法对患者穿刺标本和/或手术标本进行BRCAness表型检测分类,并对其中63名高BRCA突变风险的患者进行BRCA种系突变检测,所有患者中99名接受紫杉类为基础的新辅助化疗。收集患者治疗及预后信息,评估BRCAness表型与乳腺癌特征及紫杉类药物敏感性相关性,以及作为预后预测指标的可能性,并分析BRCAness表型与BRCA种系突变相关性。研究结果:1.在纳入的10549名乳腺癌患者中,有776名(7.4%)有乳腺癌/卵巢癌家族史,2039名(19.3%)有其他肿瘤家族史。患者整体分析中,其他肿瘤家族史组患病年龄显著高于乳腺癌/卵巢癌家族史和无肿瘤家族史组(54.1岁vs.52.5岁vs.52.3岁,P<0.05),无肿瘤家族史患者TNM分期III期患者比例19.2%,显著高于另外两组(P<0.05)。乳腺癌/卵巢癌家族史亚组分析中,一级亲属组患病中位年龄显著晚于二/三级亲属组(54.1岁vs.46.0岁,P<0.001),而二/三级亲属组更易表现为导管内癌(14.7%vs.6.1%,P<0.001);单一乳腺癌/卵巢癌肿瘤家族史患者较多种肿瘤家族史患者更容易表现为高组织学分级III级(24.6%vs.16.4%,P=0.027);而患病亲属人数与乳腺癌特征无显著相关性。三阴性乳腺癌亚组分析显示,除与整体患者分析相似的三组患病年龄差异外,乳腺癌/卵巢家族史患者I期患者比例最高22.1%,其他肿瘤家族史患者III期比例21.2%,显著高于另外两组(P<0.05);此外肿瘤家族史与三阴性乳腺癌患者预后无显著相关性。2.121名患者中,48名患者被认定为BRCAness表型阳性,阳性率39.7%。阳性患者较阴性患者更容易表现为激素受体阴性(95.8%vs.50.7%,P<0.001)、核分级III级(76.1%vs.48.4%,P=0.001)以及三阴性乳腺癌亚型(91.6%vs.42.5%,P<0.001),同时该组患者5年DFS(54.0%vs.88.0%,P<0.001)和OS(76.3%vs.93.1%,P=0.002)均显著低于阴性患者。进一步应用Cox比例风险模型回归分析显示,BRCAness表型阳性是预后DFS(HR 3.043,95%CI 1.376–6.730,P=0.006)和OS(HR 2.838,95%CI 1.007–14.631,P=0.049)的独立危险因素。新辅助化疗亚组分析中,BRCAness表型阳性患者对紫杉类药物临床有效率显著低于阴性患者(58.3%vs.77.8%,P=0.041)。BRCA种系突变与BRCA野生型患者BRCAness表型阳性率近似(55.0%vs.58.1%,P=0.815),同时BRCAness阳性患者与BRCA种系突变患者在临床病理学特征及预后方面均无显著性差异。研究结论:1.其他肿瘤家族史及一级亲属的乳腺癌/卵巢癌家族史均与乳腺癌较高患病年龄相关,无肿瘤家族史患者更容易表现为局部晚期乳腺癌,三阴性乳腺癌亚组中乳腺癌/卵巢癌家族史患者更容易早期诊断,然而肿瘤家族史与三阴性乳腺癌患者预后无显著相关性。2.BRCAness表型与更高的核分级、激素受体阴性及三阴性乳腺癌亚型相关,并且对紫杉类药物低敏感性,同时BRCAness可作为患者不良预后的独立影响因素;BRCAness表型和BRCA种系突变在乳腺癌临床病理学特征及预后方面均无显著差异。