HoxA10招募磷酸酶SHP-1抑制P38MAPK通路及STAT3激活抑制乙型肝炎病毒复制的研究

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HBV慢性感染是人类中最严重的病毒感染之一,全球超过3.5亿人为HBV慢性感染者,其中很多感染者发展为肝炎,肝硬化和肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)。肝癌是导致全世界第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡的原因,每年引起大约80万人死亡,而超过85%的肝癌是由HBV或HCV感染引起的,其中HBV是占主要的部分。HBV有三大传播途径:在HBV高发病区,HBV几乎是在围产期从母亲传递给新生儿;在HBV低发病区,性传播是主要的传播途径;第三大途径是血液传播。75%的HBV感染者是亚洲人和非洲人,在西方国家有比较低传播率,但是总体的发病率还在上升,尤其是在美国和西欧国家。目前,尽管有效的预防疫苗已经存在,但是疫苗接种没能被很好的实施以及疫苗本身不是100%的有效,所以持续的HBV感染对于全球公共健康仍然是一个严重的威胁。急性HBV感染的结果是年龄依赖的,大约95%的新生儿,20-30%的儿童(1-5岁)和至少5%的成年人发展成慢性感染。HBV一旦感染就会建立自己持续慢性感染的基础,以便利于长期携带在宿主体内,增加肝脏的发病威胁。我们需要更加深入的研究HBV如何建立持续感染以及引起肝硬化和肝癌的机制,开发出新的有效治疗的药物和控制HBV的发病进程的措施。人类的同源框基因(Hox)属于多基因家族的转录调节基因,同源框蛋白是高度保守的转录因子,通过和DNA结合激活或是抑制目标基因。哺乳动物有HoxA,B,C,D 4个基因簇,分别位于7号,17号,12号和2号染色体上。同源框蛋白A10(homeobox A10,HoxA10)是同源框蛋白家族之一,是一个DNA结合转录因子,拥有序列特异的DNA结合活性,从而调节基因的表达,细胞的形态发生和分化。更具体的说,它可能在生育,胚胎生存能力以及调节造血系统中发挥功能。目前,已经有大量的研究表明HoxA10在胚胎发育,分化,癌症,造血系统疾病中发挥重要作用。但是HoxA10在病毒感染和复制中的作用还没有被报道。在HBV感染的肝癌细胞系中,HoxA10能够被激活。我们收集并检测了慢性乙型肝炎病人和健康人血液中白细胞的HoxA10 mRNA表达水平,发现病人的HoxA10表达水平明显高于健康人。并且在分离的健康人的PBMCs和体外培养的HepG2-NTCP感染系统中,HBV感染同样激活HoxA10的表达水平。利用过表达和干扰实验技术,证实HoxA10能够抑制HBV基因表达和复制。进一步探索得知,转染HBV1.3质粒的体外培养肝癌细胞系(HepG2和Huh7)和感染HBV的HepG2-NTCP细胞都能够激活p38MAPK的磷酸化,进而激活下游STAT3的磷酸化,有研究报道磷酸化的STAT3能结合到HBV的增强子I上促进HBV的转录,利用p38MAPK通路抑制剂,也发现p38MAPK通路能促进HBV复制。我们的实验结果表明,HoxA10能通过招募磷酸酶SHP-1促进p-p38MAPK去磷酸化从而抑制对下游STAT3的激活作用,进而抑制HBV的复制。此外,我们通过染色质免疫共沉淀和双荧光报告质粒系统还发现HoxA10能够直接或间接结合在X启动子内抑制其活性,结果证实,HoxA10可能是通过和STAT3竞争结合X启动子内的增强子I的机制发挥抑制活性。综上所述,我们发现HoxA10表达和调控HBV复制的一个新的负反馈调节机制:HBV感染激活HoxA10的表达,反过来HoxA10通过抑制p38MAPK/STAT3信号通路和结合HBV X启动子内增强子I抑制HBV的复制。
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