背景:具有敏感表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗效果显著;然而在治疗后期不可避免地会发生耐药。以往大量研究证实脂质代谢重编程是癌症的标志并且与EGFR信号依赖的肿瘤生长作用密切相关。EGFR信号通路的激活可以增加单不饱和脂肪酸（MUFA）的合成和脂质代谢关键酶硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达。但是EGFR-TKI耐药产生和脂质代谢之间的相关性仍有待确定。本研究旨在探讨EGFR-TKIs耐药产生过程中脂质代谢作用并分析其可能的机制,为EGFR-TKI耐药的治疗提供新的方向。方法:在本研究中,我们使用免疫组化（IHC）、Nile red（尼罗红）染色、油红O染色等方法,探讨了配对的TKI治疗前后组织标本及不同突变状态的NSCLC细胞系之间脂质代谢的差异及TKI处理时间差异背景下脂质代谢的程度异同。利用生物信息学分析耐药前后细胞内脂质代谢相关基因表达。使用油酸（OA）模拟细胞内高脂质代谢环境,并检测在高脂质代谢环境下TKIs（gefitinib和osimertinib）对敏感细胞系的效应变化。在耐药细胞系中使用（20S）-Protopanaxatriol（g-PPT）用于抑制脂质代谢,探讨g-PPT与TKI联合用药是否可以逆转耐药状态。CCK-8,Western bolt,流式细胞术,Edu,平板克隆形成实验和免疫荧光等试验分别被用来评估不同处理组的细胞毒性作用和信号通路活化状态。同时在体内实验中我们构建了两个不同突变状态的异种移植小鼠模型来分别验证对应的体外实验结果。结果:通过对配对的患者组织中油红O染色及免疫组化分析,证实经gefitinib长期处理组织的脂滴含量和SCD1表达均高于未处理组织;选择不同突变状态的NSCLC细胞系通过Nile red染色结合生物信息学分析,发现耐药突变的细胞系脂质代谢程度明显增高,提示了耐药发生与脂质代谢增高的相关性。进一步探讨TKI治疗时间对于细胞内脂质代谢的影响。发现短期TKI处理下细胞内脂滴被动员消耗,但在长期TKI处理后脂滴蓄积程度逐渐升高。通过往敏感突变细胞系加入OA模拟细胞内高脂代谢环境,发现OA减弱TKIs（gefitinib和osimertinib）对敏感突变的细胞系的细胞毒性作用;在耐药突变细胞系中给与gefitinib和g-PPT联合处理可以逆转耐药细胞对gefitinib的抗性。体内实验使用OA及g-PPT分别与gefitinib共处理并应用在与之相对应的敏感突变模型与耐药突变模型中已验证脂质代谢与TKI耐药在体内的效益。体内实验结果同样证实了体外实验的结论,提示脂质代谢异常增高是诱导TKIs耐药的重要原因,抑制脂质代谢可以使发生耐药的细胞发生逆转。结论:我们的研究结果揭示了脂质代谢异常与EGFR-TKI耐药之间的联系;EGFR-TKIs耐药细胞中脂质蓄积与脂代谢相关基因表达水平更高;脂质代谢增高会干扰TKIs在敏感突变细胞中的作用;抑制脂质代谢可以逆转耐药突变细胞的耐药状态。我们的研究证明抑制脂质代谢可能是EGFR-TKIs耐药后治疗的潜在靶点,提示了利用肺癌细胞的脂质代谢水平预测耐药性的可能性,为肺腺癌临床TKIs耐药监测及耐药后治疗提供了新的方向。