随着人口老龄化的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物以及给药方式的研究开发正呈现高速增长的趋势。眼疾在临床上治疗方式主要包括：局部眼外给药、系统给药和玻璃体腔注射等。但因血-视网膜及角膜屏障的存在，传统给药方式存在药物生物利用度低，半衰期较短，需多次给药；对病变部分的特异性差，发挥药效的同时对眼内正常组织造成非特异性损伤。若采用眼部控释给药系统既不影响视力，又可长效、持续的给药并实现靶向控制，因而备受关注。　　聚羟基丁酸酯（PHB）具有优异的生物相容性和降解性，是中长期缓释药物载体的代表，经修饰的两亲性嵌段共聚物材料可作为靶向药物载体，大大提高药物输送能力。本文利用缩聚法、原子转移自由基聚合（ATRP）等可控合成方式引入兼具亲水性和优良生物相容性的聚乙二醇、聚丙烯酰胺和聚乙烯吡咯烷酮嵌段，进而用叠氮修饰嵌段共聚物，以季戊四炔为交联剂，通过点击反应合成精细结构的功能双亲聚合物网络，并以青蒿琥酯为模型药物，探索修饰改性的聚羟基丁酸酯作为眼科控释给药载体的可行性。具体研究内容包含以下几个方面：　　1.由于PHB（Mn=70万）端基少、反应活性低，为提高其反应活性将PHB在乙二醇中降解为系列低分子量具有端羟基的预聚物PHB-diol。考察催化剂二月桂酸二丁基锡的浓度、反应时间等对预聚物分子量的影响，当反应时间为6h，催化剂加量为1%时，醇解产物的分子量降至原来的1/100。差示扫描量热分析（DSC）发现，随着醇解反应的进行，PHB重复单元含量减小，熔融结晶温度（Tc）、结晶度（Xc）和熔点（Tm）下降，醇解反应降低了PHB的结晶速率和结晶能力。通过醋酐/吡啶回流法计算出不同数均分子量PHB-diol的端羟值与聚合物的摩尔比为1.36:1～1.99:1。　　2.以六甲基二异氰酸酯（HDI）为偶联剂，PHB-diol与聚乙二醇缩聚制备PHB-PEG共聚物，通过改变单体投料比调节聚合物的组成，并利用凝胶渗透色谱（GPC）、核磁共振氢谱（NMR）和红外光谱（FT-IR）等表征其结构。当m（PHB-diol）:m（PEG）=1:2时，共聚物断裂伸长率可高达135%，PEG的加入使聚合物在低于玻璃化转变温度时，出现了温度范围较宽的β转变，热失重（TGA）测试结果可知共聚物的热稳定性比PHB-diol有所改善，热分解温度提高40℃。偏光显微镜观察发现，共聚物球晶形态不规则，同时PEG链的存在改善了PHB材料表面的亲水性，接触角由原来的75.5°降为42°。　　3.以三乙胺为催化剂，2-溴丙酰溴和PHB-diol发生酯化反应合成大分子引发剂PHB-diBr，并通过FT-IR、NMR和GPC对产物进行了结构表征，DSC分析发现，酯化反应使PHB-diBr的Xc和Tm下降，通过羟值含量间接测定引发剂分子中的溴含量为2.11×10-3mol/g。以2，2’-联吡啶为配位剂，溴化亚铜为催化剂，PHB-diBr引发丙烯酰胺聚合制备系列PAM-b-PHB-b-PAM嵌段共聚物，FT-IR，1HNMR和GPC研究发现随着共聚反应单体比例的增加，分子量和转化率均增加且线性相关，而分子量分散性则呈下降趋势，符合原子转移自由基聚合（ATRP）特征；DSC曲线显示两个熔融峰，表明嵌段共聚物呈现微相分离；运用TGA评价热性能，三个不同嵌段比例的共聚物最大降解速率均出现在285℃附近。　　4．大分子引发剂PHB-diBr通过ATRP法引发N-乙烯基吡咯烷酮聚合，得到两亲性含溴端基嵌段共聚物PVP-b-PHB-b-PVP。当引发剂为PHB100-diBr时，引发效率较高，分子量分布为1.18~1.59；而以PHB250-diBr引发制备的嵌段聚合物，转化率较高，且分子量分布较窄为1.17~1.49；TGA曲线表明分解温度随嵌段共聚物分子量的增加有所升高。共聚物在水溶液中自组装成胶束结构，胶束粒径均小于100nm，且分布比较窄，随着疏水嵌段比例的增加以及聚合物初始溶液浓度的增大，胶束尺寸变大，且由核壳结构的球形逐步转变为柱状和囊泡结构。制备的PVP-b-PHB-b-PVP胶束及负载阿霉素胶束，均具有较低的细胞毒性，生物相容性良好。　　5.利用合成的溴端基大分子引发剂与叠氮钠反应生成叠氮修饰聚合物PHB-N3和N3-PVP-b-PHB-b-PVP-N3，溴丙炔和季戊四醇在KOH的作用下反应生成小分子交联剂季戊四炔，在CuBr/PMDETA配位体系下，叠氮修饰聚合物PHB-N3、N3-PVP-b-PHB-b-PVP-N3分别与季戊四炔发生环加成反应得到双亲聚合物网络。TGA分析表明，PHB基聚合物网络分解温度比叠氮修饰线性嵌段共聚物高出50℃左右，热稳定性有大幅改善。X射线衍射（XRD）结果显示改性后聚合物网络结晶度有明显下降。　　6.运用多重乳液法制备含双亲性PVP-b-PHB-b-PVP、PAM-b-PHB-b-PAM以及PHB-PEG嵌段的载药微球，优化负载青蒿琥酯微球的制备工艺，最佳条件为：初次乳化速度为1000rpm，二次乳化速度为500rpm，最大包药水油比为2:5，PVA浓度2%。建立了利用高效液相定量分析微球体外释放的方法，对不同药物载体进行包封率以及释放性能测试，结果发现，PHB基聚合物包封率均大于70%，PHB250-PEG45嵌段共聚物在水溶液中链比较舒展，25d释放率为71.5%，而PAM60-b-PHB100-b-PAM60、PVP55-b-PHB100-b-PVP55共聚物中PAM、PVP链段在水中先溶胀形成凝胶，不轻易进入介质，突释率降低，PVP55-b-PHB100-b-PVP55微球累积溶出量25d达到75.4%，聚合物网络释放周期超过35d，累计溶出量达到80%左右，且疏水段比例越大，释放速度越缓慢。所有药物载体的释放行为均符合一级动力学模型，是扩散为主的释药行为。PHB基聚合物在降解初期的20d，失重率均较小，线性嵌段共聚物的失重率高于双亲网络共聚物。细胞毒性实验结果显示PHB基药物载体生物相容性良好。