蛋白质从头设计发展至今已经取得了丰硕的成果。相比于天然蛋白质,从头设计的蛋白质往往呈现出更优良的理化性质,特别是更高的热稳定性。使用分子动力学模拟,对具有从头设计序列的蛋白质进行理论分析计算,有助于解析是什么分子机制导致了从头设计蛋白质拥有高热稳定性,由此得到的见解能够指导人们通过理性设计获得具有高稳定性的蛋白。本研究使用分子动力学模拟研究了能够与Ras结合的天然蛋白Raf-RBD以及对其用ABACUS程序进行序列重设计后得到的人工蛋白dRafX6。基于模拟结果,本文分析了这两种蛋白热稳定性差异及造成这种差异的可能物理机制。本工作分别对两个蛋白质进行了 300K、344K、384K温度下的分子动力学模拟。结果表明,Raf-RBD在高温下发生去折叠,而dRafX6在三个温度下都没有出现明显去折叠。这说明dRafX6具有高得多的热稳定性,与实验观测一致。进一步分析表明,两个蛋白质的热稳定性差异可主要归因于它们静电相互作用的差异。在模拟中,两个蛋白质的不同类型氢键（侧链-侧链、主链-侧链,以及侧链-水分子）数量随温度均发生显著变化,但具有不同变化趋势。对dRafX6而言,随温度升高蛋白质分子内氢键的平均数目增加,这主要是由于低温下较弱的氢键在高温下增强所引起的;本文还发现dRafX6内部存在两个盐桥网络,稳定了折叠态的局部结构。由于去折叠态相对于折叠态有更大的构象熵,温度升高和熵变会导致折叠态相对于非折叠态的自由能升高,不利于折叠态。而高温下由于溶剂屏蔽减弱,dRafX6能够依靠自身的残基侧链形成更强的静电作用,足以抵消该不利自由能变化,维持折叠构象的稳定性;天然Raf-RBD蛋白的分子内静电相互作用要弱一些,不足以达到同样的效果。本工作的模拟表明,导致设计蛋白dRafX6具有高热稳定性的原因很大程度上可归因于其在常温构象系综中并不太强、但在高温构象系综中显著增强的分子内氢键或静电相互作用。值得指出的是,ABACUS是从大量天然结构学习得到的统计能量模型,这些结构的绝大部分本身并不具有高热稳定性;而用ABACUS进行序列设计时也仅基于低温下解析的单一主链结构模型。本工作的研究意义,在于指出ABACUS统计能量函数隐含了单一静态结构之外、依赖于在天然状态附近涨落的构象系综中的相互作用信息。正是由于隐含了这类信息,用统计能量基于单一结构进行序列重设计的蛋白质才具有比天然序列更高的热稳定性。通过分子动力学模拟,本工作发现,利用包含了物理涨落的构象系综,可以更好地理解统计能量函数所刻画的分子相互作用。