【摘 要】
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第一部分:Wiskott-Aldrich综合征死亡病例临床特征及危险因素分析目的:探讨Wiskott-Aldrich综合征（WAS）死亡患儿的临床特征和高危因素。方法:回顾性分析2007年01月至2020年08月期间在重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科就诊的40例WAS死亡患儿的临床资料（死亡组）,以同期收治的125例存活WAS患儿为对照组（存活组）。采用Kolmogorov-Smirnov检验、
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第一部分:Wiskott-Aldrich综合征死亡病例临床特征及危险因素分析目的:探讨Wiskott-Aldrich综合征（WAS）死亡患儿的临床特征和高危因素。方法:回顾性分析2007年01月至2020年08月期间在重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科就诊的40例WAS死亡患儿的临床资料（死亡组）,以同期收治的125例存活WAS患儿为对照组（存活组）。采用Kolmogorov-Smirnov检验、F检验、Welch法近似t检验及Fisher确切概率检等统计学方法对比分析两组患儿的一般情况、临床表现、一般实验室检查、免疫学评估及治疗等资料,并对WAS患儿死亡危险因素采用多因素Logistic回归分析。结果:本研究共纳入165例WAS患儿,均为男性。死亡组患儿大部分（37例,92.5%）具备湿疹-血小板减少-反复感染的三联征,临床表型为典型WAS,中位死亡年龄19个月（3月龄～140月龄）。死亡组患儿WAS评分平均为4.13±0.82分,存活组平均为3.14±1.22分。死亡组患儿反复感染和（或）重症感染、颅内出血、湿疹发生比例显著高于存活组（p均<0.05）,而自身免疫发生比例无显著差异（p=0.898）。精细免疫分型及免疫球蛋白的异常在死亡组和存活组之间的差异无明显统计学意义,0～1岁组（30拷贝数/ul（13,75）vs.132拷贝数/ul（34,192）,p=0.0431）和1～2岁组（16拷贝数/ul（9,33.75）vs.53拷贝数/ul（30,73.75）,p=0.0182）的TRECs两组之间存在显著差异。感染（22例,55.0%）、出血（15例,37.5%）是主要死亡原因,还有3例（7.5%）因移植后发生严重的移植物抗宿主病而死亡。采用多因素Logistic回归分析WAS患儿死亡危险因素,结果提示反复感染和（或）重症感染及未使用IVIG替代治疗是中国WAS患儿死亡的危险因素（p<0.05,OR值分别为8.999、2.860,95%CI分别为（2.041,39.667）、（1.375,5.95））。结论:反复感染和（或）重症感染是中国WAS患儿的主要死亡危险因素,规律IVIG治疗可提高WAS患儿生存率。第二部分:中国LIG4综合征热点位点的奠基者效应探索目的:探讨LIG4综合征的奠基者效应,为制定LIG4综合征筛查和碱基编辑等精准治疗提供理论依据。方法:总结分析2011年1月至2020年9月期间在重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科就诊的15例LIG4综合征患儿的临床、免疫及遗传学特征,利用1000人基因组项目数据库,通过Plink及Haploview连锁分析构建单体型,对热点突变p.R278L进行单体型分析。结果:本研究共纳入15例来自不同家庭的LIG4综合征患儿,8名为男性,7名为女性。出现临床症状的平均年龄为8个月（1个月~23个月）,中位诊断时间为18个月。感染是最常见的发病形式,其次为血细胞减少,所有患儿都有不同程度的小头畸形及生长发育落后。目前已有8例患儿夭折,仅有2例患儿进行了造血干细胞移植治疗（患儿P9在移植6个月后死于感染）。大多数患儿的免疫表型为T-B-NK+,免疫功能评估提示TRECs和KRECs明显降低,淋巴细胞增殖障碍,TCR库多样性受限。基因位点分析显示p.R278L突变是中国LIG4患儿特有的热点突变。本研究利用连锁不平衡原理构建单体型,在携带p.R278L突变的LIG4综合征患儿群体中发现了3个单体型,其中最常见的是单体型GGACTACT（53.8%）,而这个单体型在正常人群中频率较低（CHS,19.5%;CHB,17.5%）,且单体型多样性降低,提示LIG4 p.R278L突变在中国人群中存在奠基者效应。结论:LIG4综合征临床表型及严重程度波动较大,单体型分析验证了LIG4 p.R278L热点突变在中国人群中存在奠基者效应。
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