普拉克索对6-OHDA帕金森病模型生物节律的影响

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目的:本研究旨在探索不同剂量普拉克索(Pramipexole,PPX)对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型生物节律的影响。材料与方法:离体实验以多巴胺能细胞株PC 12为工具细胞,以6-羟基多巴(6-Hydroxydopamine,6-OHDA)和PPX为工具药,通过CCK-8检测细胞活力,Q-PCR检测不同时间点细胞内钟基因的mRNA水平变化。在体实验,SD大鼠双侧纹状体立体定位注射6-OHDA构建6-OHDA帕金森病大鼠模型,造模成功后,连续14天分别给予PPX低剂量(0.1 mg/kg),高剂量(1 mg/kg)或等体积生理盐水腹腔注射治疗,利用转棒测试和足印迹分析评估大鼠运动功能。Western Blot方法检测纹状体中酪氨酸羟化酶(Tyrosine Hydroxylase,TH)的表达水平。分别在6:00,12:00,18:00,24:00四个时间点收集样本,采用Q-PCR检测视交叉上核(Suprachiasmatic Nucleus,SCN)和外周组织肝脏中钟基因表达,高效液相色谱法检测纹状体中神经递质多巴胺(Dopamine,DA)和 5-羟基色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)及其代谢产物的含量。结果:在离体实验中,6-OHDA作用于PC12细胞后,Bmal1、Clock、Per2的mRNA水平在ZT12有显著降低(P<0.001),Rorα表达无差异。而PPX处理后,Bmal1、Clock、Per2的mRNA恢复到对照组水平。在体实验中,转棒实验结果显示6-OHDA造模可引起大鼠运动缺陷(P<0.01),足印迹分析实验结果显示6-OHDA处理大鼠步长长度短于对照组(P<0.01)。Western Blot结果显示6-OHDA处理大鼠纹状体的表达较Sham组明显减少(P<0.001)。Q-PCR结果显示6-OHDA的处理对动物脑组织Bmal1和Rorα的mRNA水平有不同程度的影响。其中,SCN中高剂量PPX可改善6-OHDA处理组Bmal1和Rorα的mRNA水平的异常。肝脏组织中低剂量PPX可改善6-OHDA组Bmal1和Per2的mRNA水平的异常,高剂量PPX加剧异常。HPLC结果显示6-OHDA处理后纹状体中DA和5-HT含量明显减少,而给予PPX后可逆转这种现象。结论:6-OHDA模型钟基因mRNA水平异常,低剂量PPX有助于恢复PD模型生物节律相关基因的异常表达,而高剂量PPX有加剧异常的风险。
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