阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种以进行性记忆丧失和认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。阿尔茨海默病的最主要病理特征表现为胞外β淀粉样蛋白聚集形成的老年斑以及神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白Tau蛋形成的神经元纤维缠结。AID中神经元的死亡缺失是导致该疾病发生的最终原因,关于AD中神经元凋亡机制的研究一直是该领域的热点。由于神经元的不可再生性,神经元一旦死亡将无法弥补和挽救。最近的研究表明AD病人大脑神经元的细胞周期会被重新激活,而如果处于终极分化的神经元重新进入细胞周期,神经元将走向死亡而不是增殖。但关于AD中神经元细胞周期异常调控的机制还不清楚。与细胞增殖密切相关的两个蛋白家族是细胞周期蛋白(cyclins)和细胞周期素依赖性激酶(Cyclin-dependent Kinases, CDKs)。细胞周期素依赖性激酶3(Cyclin-dependent Kinases3, CDK3)被其蛋白Cyclin C激活以后可以诱导处于细胞周期静止期(GO)重新进入细胞周期。而AD中分裂后期神经元细胞周期重新激活的第一步也是GO向G1期的转变。因此CDK3和CyclinC有可能介导了AID中神经元细胞周期的重新激活。我们实验室前期发现相对于年龄相当的正常人,AD病人大脑中CDK3和Cyclin C的表达显著性增加,而且激活的CDK3/Cyclin C可以磷酸化tau的T181位点并诱导tau蛋白的纤维化。我们的前期结果暗示了CDK3/Cyclin C可能成为治疗AD的一个潜在的药物靶点。我们接下来通过CDK3蛋白稳定性和mRNA转录两个层面初步探讨了CDK3调控机制。我们发现CDK3蛋白和mRNA水平随着细胞周期过程而发生改变,并在细胞进入S期前有一个很高的表达峰。这个结果说明在细胞进行分裂前需要大量的CDK3来诱导细胞周期的进一步进展。我们接下来又探讨了CDK3的蛋白稳定性,初步发现CDK3的泛素化并没有显著引起其降解,但对溶酶体途径抑制后可以在一定程度上抑制CDK3的蛋白降解。我们又构建了CDK3的启动子,通过荧光素酶报告基因的方法研究CDK3转录水平的调控,发现在CDK3的转录活性在S期前也会被显著升高。接下来我们通过对CDK3启动子区进行截短突变初步推测出P53可能是调控CDK3转录的转录因子。我们以上的结果第一次探讨研究了可能影响CDK3水平的因素。由于CDK3在老年痴呆疾病中具有非常重要的潜在激活神经元细胞周期的作用,因此本课题的研究为更好地理解CDK3在激活神经元细胞周期并导致神经元凋亡通路提供了理论和实验基础,为预防和治疗老年痴呆提供了潜在的研究靶点。