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维达列汀能降低2型糖尿病患者的高血糖症状,是一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-1V)抑制剂。本文旨在总结以往文献专利的基础上,重新设计维达列汀的合成工艺,并对重新设计后的路线进行工艺条件优化。关键中间体及产物结构通过MS、1HNMR、IR等进行表征,并探讨了反应机理。第一步为L-脯氨酸与氯乙酰氯发生亲核取代反应生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸。最佳工艺条件：n(L-脯氨酸)：n(氯乙酰氯)=1：1.35,反应温度为65℃,反应时间为4 h,不加缚酸剂的条件下进行反应,收率为88.7%。该步反应节约了反应成本,提高了产物的收率。第二步为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸在缩合剂CDI的作用下发生羧酸氨基化反应制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。最佳工艺条件：CDI与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸摩尔比为1：1,碳酸氢铵与(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸的投料摩尔比值为10：1,室温下搅拌,缩合化反应时间为2 h,氨基化反应时间为3 h,收率为79.0%。该步反应选择CDI作缩合剂,后处理得到简化,反应周期缩短。第三步为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的脱水反应得关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)毗咯烷-2-甲腈,该步分别使用三氟乙酸酐,三氯氧磷,氰脲酰氯作脱水剂。最佳工艺条件：三氯氧磷与(s)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺最佳摩尔比为3.5：1,反应时间为3 h,收率为76.0%。’以L-脯氨酸计,(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的总收率为53.3%。该步反应用三氯氧磷替代其他脱水剂,反应时间缩短,产物纯度达到99%以上。第四步为金刚烷胺盐酸盐在浓硫酸和浓硝酸中进行硝化,在强碱中水解得到3-羟基-1-金刚烷胺。最佳工艺条件：n(盐酸金刚烷胺)：n(浓硝酸)：n(浓硫酸)=1：2：4,常温下反应20 h,硝化完成后,调节pH,保持反应液pH=12,反应温度为50℃,反应时间为3 h,收率为73.8%。该步反应减少了混酸的用量,降低了原料的消耗,环境污染小。第五步为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和3-羟基-1-金刚烷胺反应制备目标产物维达列汀。最佳工艺条件：碘化钾作催化剂,碳酸钾作缚酸剂,3-羟基-1-金刚烷胺与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的摩尔比为1.15：1,(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈与碳酸钾的摩尔比为1：3,反应温度为55℃,反应时间为5 h。该步反应用碘化钾作催化剂,明显缩短了反应时间,且使单步反应收率由70%提高到79%。以L-脯氨酸计,维达列汀的总收率从32%提高到42%。