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目的：观察重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白-依那西普(Etanercept, ETN)对大鼠局灶性脑缺血再灌注后神经功能缺损评分、脑含水量以及基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinases-9, MMP-9). Claudin-5和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-a, TNF-a)表达的影响,探讨缺血再灌注损伤后TNF-a拮抗剂对脑的保护作用及可能的作用机制,为其临床治疗脑缺血再灌注损伤提供依据。方法：采用线栓法制备大鼠右侧大脑中动脉脑缺血再灌注模型。选用250-300g健康清洁级雄性SD大鼠160只,随机分为以下各组：正常组(n=10)、假手术组(sham组)(n=30)、缺血再灌注模型组(I/R组)(n=30)和依那西普治疗组(ETN组),ETN组再按剂量不同分为：低剂量组(n=30):ETN0.2mg/kg;中剂量组(n=30)：ETN0.4mg/kg;高剂量组(n=30):ETN0.8mg/kg。除正常组外其余各组大鼠按处死时间不同随机分为缺血2h再灌注1d、2d、5d3个亚组。ETN组在再灌注4h予以不同剂量ETN进行干预(右侧侧脑室注射),假手术组和模型组予以相同剂量的无菌生理盐水干预,建模后至处死前,对大鼠进行动态神经功能缺损评分,采用HE染色法观察病理组织学变化；干湿重法测量脑含水量；应用免疫组织化学法检测MMP-9、Claudin-5及TNF-α蛋白表达水平的动态变化,用SPSS17.0进行统计分析。结果：1、SD大鼠脑缺血再灌注模型制作成功率为83.77%,死亡率为5.76%。2、正常对照组和假手术组大鼠无神经功能缺损症状,模型组和ETN组均有不同程度的神经功能缺损症状,相同时间点ETN治疗组与模型组相比,ETN治疗组神经功能缺损症状减轻,神经行为学评分差异有统计学意义(P<0.05),提示ETN能改善神经功能缺损症状。3、干湿重法结果显示,再灌注1d时大鼠的脑组织含水量显著增加,2d时达到高峰,再灌注5d后含水量下降,但仍高于假手术组。ETN能显著减少大鼠脑组织含水量,以中、高剂量组最明显(P<0.05),中、高剂量组组间无显著性差异。4、正常组和假手术组SD大鼠大脑皮层组织形态结构没有明显变化；模型组根据时间点不同可见胶质细胞增生,细胞水肿,神经细胞坏死。ETN能减少缺血灶脑组织炎症反应,减轻脑水肿,以中、高剂量组明显。5、正常组未见明显MMP-9免疫阳性细胞表达,假手术组偶见MMP-9阳性表达,模型组缺血侧MMP-9于再灌注1d时开始升高,2d时达高峰(P<0.05),第5d时表达下降,但仍高于假手术组,ETN组MMP-9表达变化趋势与模型组相同,但表达水平均低于模型组(P<0.05)。同时间点各ETN组间比较,中、高剂量组MMP-9阳性细胞数目最少,差异具有统计学意义(P<0.05),中、高剂量组组间无显著性差异。6、局灶性脑缺血再灌注1d时大鼠脑组织Claudin-5蛋白水平显著降低,再灌注2d组降低最明显,再灌注5d组表达增加。ETN治疗组各组大鼠脑组织Claudin-5蛋白表达水平增加,以中、高剂量组增加的更明显(P<0.05),中、高剂量组组间无显著性差异。7、模型组缺血侧TNF-α于再灌注1d时达高峰(P<0.05),2d及5d表达下降,但仍高于假手术组,ETN组TNF-α表达变化趋势与模型组相同,但表达水平均低于模型组(P<0.05)。同时间点各ETN组间比较,中、高剂量组TNF-α阳性细胞数目最少,差异具有统计学意义(P<0.05),中、高剂量组组间无显著性差异。结论：1、依那西普对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有神经保护作用,其保护作用呈剂量相关性。2、通过减少MMP-9的表达和增加Claudin-5的表达而维持血脑屏障的完整性可能是依那西普发挥神经保护作用的机制之一。