头孢呋辛(英文通用名为Cefuroxime),由英国葛兰素·史克公司(GSK)研制并生产上市,是第二代广谱的半合成头孢菌素类药物,具有疗效好、副作用低、疗效确切及对β-内酰胺酶稳定等优点,为广大医生患者所欢迎,在国内外得到广泛的应用,因此对头孢呋辛钠合成工艺的研究具有重要意义。头孢呋辛钠国内国外报道有多条合成路线,主要的工艺路线是以7-ACA为原料,先制成关键中间体3-脱乙酰-7-氨基-头孢烷酸(D-7ACA),然后经过两条途径得到产品。第一条途径是将D-7ACA的C3-位羟甲基改造成氨甲酰氧甲基,再在C7-位引入侧链化合物(SMIF)得到头孢呋辛酸固体粗品,与成盐剂反应制得头孢呋辛钠。第二条途径是将C7-位引入侧链化合物(SMIF)得到脱乙酰头孢呋辛酸固体粗品,再将C3-位羟基改造成氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸固体,成盐后制得头孢呋辛钠。本论文关于一锅法合成头孢呋辛钠的工艺研究的方法是基于上述所说的第二种合成途径,同时在国内现有的工艺的基础上进行了优化,主要的工艺革新路线为直接以脱乙酰头孢呋辛酸经3位氨甲酰化、脱色得到头孢呋辛酸溶液,头孢呋辛酸溶液直接成盐,再结晶、离心、干燥得到头孢呋辛钠成品。本文就头孢呋辛的合成路线和工艺条件进行了实验研究,旨在简化工艺操作路线、提高收率、降低成本等,使头孢呋辛的生产更有利于进行工业化生产。本论文主要包括以下几方面的内容:(1)缩合反应步骤工艺参数优化与选择。本文考察了反应温度对缩合反应的影响,结果发现当反应温度过低时,缩合产物的纯度偏低,而当反应温度升至-12℃,副产物脱乙酰头孢呋辛酸形成的内酯明显增多,达到了9.6%。本文也考察了缩合反应时间对脱乙酰头孢呋辛酸残留及缩合反应产物头孢呋辛酸纯度的影响,结果发现,随者反应时间的延长,缩合产物纯度呈现先上升后下降得趋势,当反应时间为40分钟时,缩合产物纯度最高。所以通过单因素实验分析,合适的反应温度应在-18~-22℃,缩合反应时间定为40分钟为宜。(2)水解步骤工艺参数优化与选择。实验表明,水解温度在26℃时,收率最高。而水解温度对产品的纯度影响不大。水解温度过低,水解不完全,缩合产物在产品中略有残留。综合考虑,水解温度在22~26℃较合适。(3)重排反应步骤工艺参数的优化与选择。为了考察重排碱对产品色极的影响,本文选用了氨水、碳酸钠和碳酸氢钠三种弱碱进行实验,结果发现碳酸氢钠作为重排的碱,产品色级最优,最稳定。主要原因为碳酸钠,氨水碱性较强,造成产品聚合,影响产品色级。所以选用碳酸氢钠作为重排碱。(4)结晶步骤的搅拌转速优化与选择。在成品色级合格的基础上,对各个色级进行加速实验,结果发现,使用乙醇作为引晶溶剂,头孢呋辛钠的色级稳定,质量稳定。适当的搅拌速度可以给晶体提供更多的碰撞机会,并使溶液浓度保持均一,能够给晶体生长提供稳定的外部环境。因此合适的搅拌转速是晶体良好的必要条件之一。实验中,采用250 r/min的产品粒度分布比较集中、均匀,色级稳定性好,此搅拌速率为实验条件下搅拌的最佳速率。(5)溶剂残留的分析。采用一锅法合成头孢呋辛钠时,在产品中检测到的残留溶剂有丙酮、乙醇,而影响溶剂残留的主要因素为产品的晶型和干燥效果,因此产品应干燥彻底,产品晶体不能聚结,防止溶剂包藏在产品中,影响产品质量。通过本课题的研究,将进一步优化了头孢呋辛钠的合成工艺,提高了产品的品质,提高了产品的收率,降低了能耗,减少了废水废气废渣的排放,降低了产品的成本。使工业化大生产的更具可操作性。