目的:高血压病发生率高,在中国成人高血压病的发生率高达18%,目前我国有1.6亿高血压患者。其并发症如脑卒中、心力衰竭、肾衰竭等通常是致命的。终末器官损伤是这些高血压并发症的早期阶段。降低血压可以有效地减轻或逆转终末器官损伤并且最终预防这些可能的并发症,这一观点已经广泛得到认可。目前治疗高血压的主要方法是依靠抗高血压药物。但由于高血压发病机制相当复杂,随着时间推移,使用单一药物治疗高血压渐渐开始显得力不从心。目前在临床使用的各类防治高血压的药物中,部分药物虽然能够控制血压,但仍旧不能有效改善高血压及其并发症的致死、致残现象。严峻的形势促使我们开展更深入的研究。鉴于高血压及其导致的并发症的严重后果,临床对于高血压的治疗非常重视。目前采用的单一药物治疗虽然简便、花费少,但它有一定局限性,有许多缺点如血压控制率低(仅45-50%的病人血压在单一药物治疗时得到控制)、不良反应多、有并发症的情况下限制了某些药物的应用等。随着我国经济的发展,高血压患者呈逐年增长态势,防治高血压急需新手段。相对于实施个体化治疗,联合给药具有实施方便,给药剂量小,副作用少,病人依从性好等优点,在众多高血压治疗方案中尤为突出。本实验选用一线抗高血压药物,二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平和血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦。两药作用机制截然不同,所以两药联合应用可能在降压方面存在协同作用。然而,两药之间在降压方面是否存在协同作用?如何配比才能发挥更好的协同作用?这一配比对高血压器官损伤是否有更好的保护作用?当本研究将解决这些问题。方法:实验一:40周龄雌性自发性高血压大鼠(SHR)250只,随机分为23组,每组10-11只,通过胃瘘管给予药物。空白对照组:0.8%的羧甲基纤维素钠(CMC);氨氯地平单用组:氨氯地平原料药1.0, 2.0, 4.0 mg/kg;替米沙坦单用组:替米沙坦原料药4.0, 8.0, 12.0, 16.0, 20.0 mg/kg,联合用药组:氨氯地平+替米沙坦原料药4.0+4.0, 2.0+4.0, 4.0+8.0, 4.0+12.0, 1.0+4.0, 2.0+8.0, 4.0+16.0, 2.0+12.0, 1.0+8.0, 2.0+16.0, 2.0+20.0, 1.0+12.0, 1.0+16.0, 1.0+20.0 mg/kg,药物溶解于0.8%的CMC,经胃瘘管给予。血压记录从给药前1小时开始到给药后第6小时结束。记录收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心动间期(HP)、收缩压波动性(SBPV)、舒张压波动性(DBPV)、心动间期波动性(HPV)后处死动物,每组动物均10只。以q值法评价急性给药后两药对SHR降压,稳定血压的协同作用。实验二:采用两肾一夹(2KIC)高血压大鼠75只,雄性,做为肾血管性高血压模型,随机分为6组,每组11~12只。根据SHR急性实验结果的合适比例设定分组,分别给予溶剂对照、氨氯地平单用(1mg/kg)、替米沙坦单用(6mg/kg)、氨氯地平和替米沙坦联合用药(0.5+3, 1+6和2+12 mg/kg),药物溶解于0.8%的CMC中,经胃瘘管给予。血压记录从给药前1小时开始到给药后第6小时结束。记录SBP、DBP、HP、SBPV、DBPV、HPV后处死动物。以q值法评价急性给药后,氨氯地平与替米沙坦对于肾血管性高血压动物模型降压的协同作用。实验三:根据急性实验结果的合适比例,72只40周龄的雄性SHR随机分为6组,每组12只。分别给予正常饮食对照、氨氯地平单用(1mg/kg/day)、替米沙坦单用(6mg/kg/day)、氨氯地平和替米沙坦联合用药(0.5+3,1+6和2+12 mg/kg/day),将药物按动物每日的食料量掺入大鼠标准饲料中,让动物自行食用,喂养四个月。对照组动物则食用不加药物的大鼠标准饲料。喂养结束,动物动脉插管,清醒状态下记录6小时血流动力学指标。指标测定完成后,将动物断头处死,取心脏、胸主动脉和肾脏进行大体形态学测定。计算左心室重和体重比(LVW/BW),右心室重和体重比(RVW/BW),心脏重和体重比(HW/BW),左心室重和右心室重之比(LVW/ RVW),右肾重和体重比(RKW/BW),以及胸主动脉重和长度之比(AW/length)。将以上心、肾、胸主动脉组织固定,作病理学分析。结果:实验一、氨氯地平和替米沙坦单独使用及两药合用均可以显著地降低SHR的血压水平,并呈现明显的量效关系。我们采用经典的降压协同检验方法- q检验发现,并不是所有的氨氯地平与替米沙坦配比方式都有协同降压作用,当两药配比为1:6时,降压协同作用最大(q=3.00)。说明两药按照特定的配比合用,可以增强单药的降压效果,起到协同降压的作用。这一最佳配比为1:6。实验二、根据实验一结果,采用氨氯地平和替米沙坦1:6配比方式,观察该配比不同剂量对2K1C肾血管性高血压大鼠的降压作用。结果显示该配比可以显著地的降低2K1C大鼠血压。经q检验计算,氨氯地平与替米沙坦1:6配比合用,降压作用具有协同作用(q=1.38)。实验三、按照1:6配比将两药物混入大鼠饲料,长期治疗后发现,两药合用的低、中、高剂量三个组均可以不同程度的降低动物血压以及血压波动性。与对照组动物相比,替米沙坦单用组和两药合用的低、中、高剂量组动物的全心重及左室重有显著降低,氨氯地平单药组动物的全心重及左室重没有变化;单独用药及两药合用的三个剂量组均可改善主动脉肥厚;替米沙坦单独使用及两药合用的三个剂量组均可改善肾小球的硬化。结论:氨氯地平和替米沙坦联合使用,在一定配比情况下具有协同降压作用。当两药配比为1: 6时,协同降压作用最为明显。该配比对于肾血管性高血压大鼠的降压治疗同样有效,两药在降压方面具有协同作用。将两种药物按照1: 6比例长期给药,能有效降低SHR动物血压、血压波动性,减轻动物靶器官损伤。