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【目的】1.探究脓毒症相关脑病(SAE)对脓毒症患者短期预后的影响;2.分析导致脓毒症患者进展为SAE的潜在可干预危险因素;3.构建SAE患者30天死亡预测模型;4.探讨导致SAE患者30天死亡风险增加的潜在可干预危险因素。【方法】1.探究SAE对脓毒症患者短期预后的影响:1)利用MIMICⅢ临床重症数据库Metavision电子病历系统的数据进行数据分析,使用Carevue电子病历系统的数据进行敏感性分析;2)根据Sepsis-3定义诊断脓毒症,并从中排除存在显著影响或损伤大脑功能的疾病患者,提取最终的脓毒症研究队列数据资料,主要包括人口统计学数据、共患病情况、入ICU首日生命体征平均值、入ICU首次实验室检查结果、感染相关数据、入ICU前后24小时内的常见医疗干预相关数据(包括机械通气、血管活性药物、抗生素和镇痛药物四大类)、ICU住院时长和总住院时长、30和90天预后情况;3)将最终研究队列中入ICU后GCS评分<15或出现谵妄的患者诊断为SAE,其余患者诊断为无SAE的脓毒症(Non-SAE);4)Kaplan-Meier(K-M)曲线和Log-rank检验对SAE和Non-SAE的脓毒症患者30天和90天生存情况进行分析。Cox比例风险回归筛选与整个脓毒症研究队列30天和90天预后相关的独立危险因素,从而明确SAE是否为独立危险因素之一。2.分析导致脓毒症患者进展为SAE的潜在可干预危险因素:1)纳入的数据同“1-2)”,但不纳入预后相关数据;2)使用单变量+多变量逐步Logistic回归筛选与SAE相关的独立危险因素,并进行敏感性分析;3)使用百分比条形图可视化2-2)的回归和敏感性分析中p值均<0.05的危险因素与脓毒症患者SAE发病的相关性,从中筛选潜在可干预因素。3.构建SAE患者30天死亡预测模型:1)仅纳入“1-3)”中的SAE患者,并排除存在转移癌、未转移的恶性肿瘤和淋巴瘤的患者;研究纳入的数据同“1-2)”,但不纳入感染相关数据和医疗干预相关数据;2)按7:3的比例将Metavision中的患者随机分为训练和内部验证数据集,训练集构建预测模型,内部验证集对预测模型进行内部验证。利用Carevue数据集对预测模型进行狭义外部验证;3)使用Logistic回归、梯度提升决策树和随机森林分别构建三个预测模型,ROC曲线下面积(AUROC)评估三个模型的区分度,从中选出最佳预测模型;4)在训练集、内部验证集和狭义外部验证集中,分别从区分度(AUROC、IDI)、校准度(校准度曲线、Brier得分)和临床实用性(DCA曲线)三个方面评估最佳预测模型的预测表现。4.探讨导致SAE患者30天死亡风险增加的潜在可干预危险因素:1)研究纳入的患者和数据同“3-1)”,此外还纳入感染相关数据和医疗干预相关数据;2)采用单变量+多变量逐步Logistic回归筛选与SAE患者30天死亡相关的独立危险因素,并进行敏感性分析;3)使用百分比条形图可视化4-2)中危险因素与SAE 30天死亡的相关性,从中筛选潜在可干预因素;4)置换检验+重抽样法筛选与红细胞分布宽度(RDW)(SAE 30天死亡独立危险因素之一)相关的连续变量,并进行敏感性分析,相对权重法可视化与RDW相关的连续变量的重要程度;5)Mann-Whitney U检验筛选与RDW相关的类别型变量,对显著相关的类别型变量不同类别间RDW值大小进行可视化,从中筛选潜在可干预因素。【结果】1.探究SAE对脓毒症患者短期预后的影响,明确SAE是否为脓毒症短期死亡风险增加的独立危险因素:1)K-M生存曲线显示SAE患者30天和90天生存率均显著低于Non-SAE患者(Log-rank test:p<0.0001);2)多变量Cox回归分析:显著影响脓毒症患者30天预后(风险比:HR>1.5)的独立危险因素包括SAE、转移癌、机械通气和吗啡,其中SAE的HR为2.10(95%CI:1.69-2.59;显著影响脓毒症患者90天预后(HR>1.5)的独立危险因素包括SAE、淋巴瘤、转移癌、非转移的实体瘤、机械通气和吗啡,其中SAE的HR为1.76(95%CI:1.49-2.09)。2.分析导致脓毒症患者进展为SAE的潜在可干预的危险因素:1)多变量Logistic回归:在连续变量中,年龄、收缩压、心率、血氧饱和度、血钠、血红蛋白和中性粒细胞与SAE发病概率呈正相关关系(比值比OR>1),而舒张压、呼吸频率、肌酐和胆红素则与SAE发病概率呈负相关关系(OR<1)。在分类变量中,女性以及共患病中的心血管疾病、糖尿病、慢性肝脏疾病和高血压显示出与SAE发病概率降低有关(OR<1),而机械通气、头孢类抗生素、万古霉素、肺部以及泌尿系感染则与SAE发病概率增加有关(OR>1);2)基于本研究数据可视化独立危险因素与SAE发病之间的相关性后,下列因素可导致脓毒症患者SAE发病率明显增加:收缩压>140mm Hg、血钠≥145mmol/L、中性粒细胞百分比增加、使用头孢类抗生素、存在尿路感染。3.构建SAE患者30天死亡的预测模型:1)基于Logistic回归、GBoost和随机森林三种方法所构建的预测模型用于预测SAE患者30天死亡风险的AUROC无统计学差异;由于Logistic回归列线图直观、简洁且对硬件条件要求低,为本研究中的最佳预测模型;2)区分度:无论是在训练集、内部验证集还是狭义外部验证集中,预测模型的AUROC均明显大于SOFA评分,且预测模型与SOFA评分相比较所得的IDI指数在三个验证集中分别为0.202[0.161-0.244]、0.117[0.058-0.175]和0.125[0.101-0.148](p值均<0.001);3)校准度:无论是在训练集、内部验证集还是狭义外部验证集中,预测模型的校准曲线提示模型没有明显的过拟合,且模型预测的SAE患者30天结局与实际30天结局之间一致性良好。预测模型的Brier指数显著小于SOFA评分;4)临床实用性:通过DCA曲线可以看到,无论是在训练集、内部验证集还是狭义外部验证集中,在一定阈值概率范围内,根据预测模型的引导对患者进行医疗干预可以比SOFA评分获得更多的临床净效益。4.探讨导致SAE患者30天死亡风险增加的潜在可干预的危险因素:1)多变量Logistic回归:年龄、呼吸频率、心率、BUN、血钠、RDW、机械通气和硫酸吗啡与SAE患者30天死亡风险呈正相关关系,而GCS评分、体温、血氧饱和度、PH值和PCO2与SAE患者30天死亡风险呈负相关关系;2)基于本研究数据可视化SAE独立危险因素与SAE患者30天死亡之间的相关性后,下列因素可导致SAE患者30天死亡率明显增加:a.GCS评分降低;b.呼吸过速(>20次/min)、心动过速(>100次/min)或血氧饱和度过低(Sp O2<90%);c.失代偿性酸中毒(PH<7.35)或低体温(<36℃);d.高钠血症(>145mmol/L);e.RDW≥16%、BUN>27mg/d L;f.PCO2<35mm Hg;g.入ICU首日行机械通气或使用硫酸吗啡镇痛;3)RDW是上述a-f的连续变量中对SAE患者30天预后影响最大的危险因素,而血红蛋白值是对SAE患者RDW值影响最大且呈负相关关系的连续变量;4)使用血管活性药物、抗生素(包括碳青霉烯、喹诺酮和万古霉素),以及存在G+菌、G-菌、真菌、血源性、尿路、肺部和其他部位感染时,SAE患者的RDW值明显升高。【结论】1.在Sepsis-3脓毒症诊断标准下,SAE是导致脓毒症短期死亡风险增加的独立危险因素;2.高血压、高血钠、高中性粒细胞百分比、头孢类抗生素和尿路感染是与脓毒症患者SAE发病概率增加有关的潜在可干预因素;3.包含年龄、GCS评分、入ICU首日的平均心率、呼吸和体温值,以及入ICU首次的PCO2、PH值、BUN、RDW和血钠值的Logistic回归模型是基于当前数据集所开发的预测SAE患者30天结局的最佳模型;4.呼吸过速、心动过速、低血氧饱和度和失代偿性酸中毒四项指标所反映的组织灌注不足,尤其是脑灌注不足,是导致SAE患者30天死亡概率增加的潜在可干预危险因素;此外,高钠血症也是导致SAE患者30天死亡概率增加的潜在可干预危险因素;5.感染及感染后的炎症反应是导致RDW值增加的重要原因,因而脓毒症早期清除感染源、留取微生物培养标本及规范化抗生素治疗对于改善SAE患者预后具有重要意义;6.血红蛋白显著影响RDW值的大小,且与RDW呈负相关关系,说明血红蛋白值的增加可能能够降低RDW值,因此能否以某一设定的RDW值,而非血红蛋白值作为脓毒症输血治疗的目标终点,来改善SAE患者的短期预后?这一假设需要后续进一步验证。