【摘 要】
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研究背景与目的:1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus,T1DM）是胰岛特异性损伤的自身免疫性疾病。T淋巴细胞是攻击胰岛β细胞的主要的效应细胞,但既往靶向T淋巴细胞的免疫治疗未能遏制胰岛功能进行性衰竭。近期研究提示B淋巴细胞为介导胰岛特异性损伤的重要适应性免疫细胞,发挥分泌胰岛自身抗体以及多种免疫调控作用,然而,B淋巴细胞的亚群组分及其在T1DM发生过程中的作用尚未阐明。本研
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研究背景与目的:1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus,T1DM）是胰岛特异性损伤的自身免疫性疾病。T淋巴细胞是攻击胰岛β细胞的主要的效应细胞,但既往靶向T淋巴细胞的免疫治疗未能遏制胰岛功能进行性衰竭。近期研究提示B淋巴细胞为介导胰岛特异性损伤的重要适应性免疫细胞,发挥分泌胰岛自身抗体以及多种免疫调控作用,然而,B淋巴细胞的亚群组分及其在T1DM发生过程中的作用尚未阐明。本研究旨在明确T1DM中的致病性B淋巴细胞亚群,并揭示其促进T1DM发生的作用及具体机制。研究方法:本研究纳入初发T1DM患者（病程小于1年）36人,长病程T1DM患者（病程1年或以上）20人,2型糖尿病患者22人,及非糖尿病健康对照26人,收集临床资料。根据B淋巴细胞活化及分化特征,采用多色流式细胞技术检测T1DM患者的B淋巴细胞亚群组成与比例,通过与患者临床特征行相关性分析,筛查参与T1DM发病的主要细胞亚群。流式分选初发T1DM患者循环浆母细胞（Plasmablast,PB）,通过检测细胞活化及抗原提呈相关表面分子的表达水平评估PB细胞生物学特性,通过与自体T淋巴细胞共培养、采用ELISPOT方法检测胰岛自身抗原GAD65诱导下的干扰素-γ分泌水平,探究PB细胞对T淋巴细胞的活化作用。为探讨PB细胞在T1DM发病中的变化与作用,将T1DM动物模型NOD小鼠饲养至不同周龄,通过流式细胞术检测脾脏和胰腺淋巴结（Pancreatic lymph node,PLN）中PB细胞比例,分析PB细胞数量随疾病进展的变化,运用免疫荧光检测胰岛中PB细胞的数量与空间定位。同时,建立体外NOD小鼠胰岛-PB细胞-T淋巴细胞共培养体系,采用TUNEL法评估共培养后PB细胞对胰岛凋亡的影响。为进一步明确PB细胞在T1DM中的致病作用,流式分选16周龄NOD小鼠脾脏与PLN中的PB细胞和T淋巴细胞,通过眼底静脉注射过继转移至6周龄NOD/SCID小鼠体内,观察受体小鼠糖尿病发病率,通过胰腺H＆E染色评估受体小鼠胰岛炎的严重程度。结果:T1DM患者循环B淋巴细胞比例较健康对照显著升高,CD4+T、CD8+T淋巴细胞与健康对照无明显差异。进一步分析B淋巴细胞亚群组成与比例差异,我们发现与健康对照比较,初发T1DM患者的PB细胞比例显著升高,且无论儿童起病亦或成人起病的T1DM患者,PB细胞比例均较对照升高。与患者临床特征的相关性分析提示,PB细胞数量与初发T1DM患者的空腹及餐后2小时C肽水平负相关,并且,GADA阳性的T1DM患者PB细胞数量较GADA阴性的患者更多。细胞表面功能分子检测结果显示,PB细胞除了具有抗体分泌功能以外,还表达HLA-II分子。并且,与其他B淋巴细胞亚群相比,PB细胞CD86分子表达水平显著升高,其表达水平与T1DM患者胰岛功能呈负相关、与胰岛自身抗体数量呈正相关。与健康对照比较,初发T1DM患者的PB细胞高表达PD-L1。初发患者PB细胞与自体T淋巴细胞体外共培养结果显示,PB细胞可在GAD65诱导下显著活化T淋巴细胞,促进干扰素-γ的分泌。在动物水平,我们发现NOD小鼠脾脏、PLN以及胰岛中PB细胞数量随着胰岛炎程度加重而增多。胰岛和PB细胞及T淋巴细胞共培养后,凋亡程度较胰岛和T淋巴细胞共培养、胰岛单独培养组显著增强。细胞过继转移实验显示,接受PB细胞和T淋巴细胞共同转移的受体小鼠发病速度加快、发病率显著升高,且胰岛中炎性细胞大量浸润;而T淋巴细胞单独转移组与PBS对照组受体小鼠未出现高血糖,且胰岛结构完整。结论:T1DM发病进程中,PB细胞显著增多且异常活化,其数量和活化水平与临床病情密切相关。PB细胞具有抗原提成细胞的特性,可显著活化致病性T淋巴细胞。将胰岛炎阶段NOD小鼠的PB细胞过继转移至NOD/SCID显著加剧了受体鼠的糖尿病发病进程,进一步确立了 PB细胞在T1DM发病中的关键致病作用。其机制可能与其抗原提呈、活化T淋巴细胞的作用有关。本研究首次揭示了PB细胞是促进T1DM发生的致病性B淋巴细胞亚群,有助于推进对T1DM发病机制的认知,并为寻求更有效的免疫干预靶点提供理论依据。
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