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幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素,1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌因子。目前,临床上治疗幽门螺杆菌感染仍缺乏有效的治疗手段。 本研究以3-甲基-2-己基喹啉酮为先导化合物,通过结构修饰和改造,并进行抗幽门螺杆菌活性研究,获得如下研究结果: 1.建立了喹啉酮类和喹啉酮类似物合成的方法: 1)喹啉酮类:通过格氏偶联,酰化,Aldol缩合等反应得到喹啉酮衍生物; 2)2-烷基喹唑酮:通过西弗碱形成烯胺,关环,亲核取代反应得到2-烷基喹唑酮; 3)1-(5-氯-2-羟基苯基)-2-甲基-1-戊酮:通过酯化,Fries重排反应得到1-(5-氯-2-羟基苯基)-2-甲基-1-戊酮; 4)2-烷基甲基硫醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶:通过亲核取代得到吡啶醚/硫醚类衍生物,氧化得到吡啶亚砜/砜衍生物; 5)2-烷基吡啶衍生物:通过氧化,硝化,亲核取代,还原,Suzuki偶联等反应得到2-烷基吡啶衍生物。 2.完成了18个喹啉酮衍生物的合成及结构确证: 采用核磁共振及质谱等方法对合成的18个喹啉酮衍生物和活性构象吡啶衍生物进行结构确证。结构分别为分别为2-己基-3-甲基-6-羟基喹啉酮,2-己基-3-甲基-6,7-二羟基喹啉酮,2-己基-3-甲基-7-哌嗪喹啉酮,2-己羧基-3-甲基喹啉酮,2-己基-3-甲基喹唑酮,2-戊基-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-己基甲基硫醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-戊基甲基硫醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-丁基甲基硫醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-己基甲基醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-戊基甲基醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-丁基甲基醚-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-己基甲基亚砜-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-戊基甲基亚砜-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-丁基甲基亚砜-3-甲基-4-甲氧基吡啶,2-己基甲基亚砜-3-甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物,2-己基甲基砜-3-甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物,1-(5-氯-2-羟基苯基)-2-甲基-1-戊酮。 3.通过对18个喹啉酮衍生物及活性构象类似物进行体外活性评价,筛选最佳化合物: 筛选出了抗幽门螺杆菌活性效果优于阿莫西林的先导化合物。采用琼脂平板扩散法,以阿莫西林为阳性对照,对合成的18个喹啉酮衍生物及活性构象类似物进行体外抗幽门螺杆菌活性评价,发现化合物2-己基-3-甲基-6-羟基喹啉酮(2A)抗幽门螺杆菌活性最佳,效果优于阿莫西林。