背景:结局指标作为临床研究 PICO(population,intervention,comparison,outcome)“四要素”主要内容,是中医临床研究中应关注的关键问题之一。目前中医临床研究结局指标存在几个问题:同类临床研究结局指标选择差异大;临床研究随访时间短,缺少终点结局指标;没有报告或没有完整报告主要结局指标;不良反应/副作用报告不足;复合结局指标较多;患者报告结局指标不足;中医证候指标不足;结局指标测量工具/方法选择多样化,甚至没有报告结局指标测量工具/方法。这些问题会导致许多临床研究无法纳入系统评价或无法在系统评价中进行合并,无法为临床实践提供更高级别的证据,在一定程度上降低了临床研究价值和经费浪费,也提示可能存在结局指标选择性报告偏倚。由此而得到的研究证据有可能会误导临床。中医证候指标报告不足,也难以体现中医优势。解决这些问题的可能途径之一是构建临床研究中必须报告的最小的结局指标集合,即“核心指标集”。自20世纪70年代末,世界卫生组织率先在肿瘤临床研究中提出采用标准化的结局指标以来,陆续有研究者在其它疾病领域制定核心指标集。但核心指标集研究发展缓慢,研究方法各异。2010 年,COMET(Core Outcome Measures in Effectiveness Trials)工作组成立,致力于促进核心指标集达成国际性共识,并促进和完善核心指标集的方法学研究,此后,核心指标集的研究逐渐增多,目前已完成259项,正在进行236项,但这些研究主要由欧美国家主导或参与,低收入国家和发展中国家参与较少,因此共识程度不够,难以推广。2013年,中国研究者将核心指标集概念引入国内,并提出与中医临床研究相结合。由于已经完成的研究缺少中医证候指标、缺少中医研究者及患者参与,因此,构建具有中医特点的核心指标集迫在眉睫。国内有部分研究者关注了核心指标集研究领域,但主要集中于探讨构建核心指标集的意义和方法。加之中医术语概念模糊,证候不规范,中医四诊信息难以量化等问题,为中医临床研究核心指标集的构建带来困难。不少研究者在探讨构建中医临床研究核心指标集时,提出应关注中医证候指标,但对于如何处理中医证候指标并未深入讨论,也无相关核心指标集研究可参考。目前核心指标集研究方法并无“金标准”,有些可能影响核心指标集结果的因素尚不确定(如德尔菲调查中专家小组的数量、参与者人数、选择的评分系统、不同的反馈方法、失访或失访偏倚评估的方法等),为中医临床研究核心指标集构建带来困难。目的:本研究的目的主要有三方面:1.参考国际上构建核心指标集的经验,结合中医特色,探索中医临床研究核心指标集的构建方法;2.以非瓣膜性房颤为例,验证中医临床研究核心指标集构建方法的可行性;3.采用不同方法评估德尔菲调查中可能影响核心指标集研究结果的因素,丰富并完善核心指标集研究的方法学。方法:本研究提出,构建中医临床研究核心指标集分为普适性的临床研究核心结局指标集和中医核心证候指标集两部分。中医临床研究核心结局指标集的构建通过系统评价和访谈,构建结局指标、结局指标测量工具及结局指标测量时间的清单;通过德尔菲调查,获得不同利益相关群体对结局指标重要性的观点;通过共识会议,最终确定纳入核心结局指标集的指标,并为每个结局指标推荐合适的测量工具和测量时间。中医核心证候指标集的构建主要通过系统评价和回顾性研究获得特定疾病中医证候名称,形成中医证候名称数据库;通过横断面调查获得患者中医四诊信息,以聚类分析或因子分析的方法得到常见证候分类,提取每类证候的证候要素及证候要素靶位,与中医证候名称数据库比对,得到备选证候名称;通过德尔菲调查,得到专家对常见证候的证候名称及每类证候的核心症状/体征的观点;通过共识会议最终确定纳入中医核心证候指标集的证候名称及核心症状/体征。结果:1.本研究以非瓣膜性房颤为例,验证了此方法的可行性,并通过共识,形成非瓣膜性房颤(阵发性房颤)的核心指标集。2.非瓣膜性房颤(阵发性房颤)的核心结局指标集包括9个结局指标域的12个指标:房颤疗效(房颤首次复发时间、房颤转复率),心血管病死率,脑血管事件(出血性脑卒中、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作),血栓栓塞事件(全身性栓塞),生活质量,不良反应(大出血),资源利用(急诊就诊率),治疗依从性(失访),中医证候等。非瓣膜性房颤中医核心证候指标集最终纳入4个证候,分别是气滞血瘀证(核心症状/体征:心悸,胸闷或痛,舌紫暗,或有瘀斑或瘀点,脉结代或涩),心肾阳虚证(核心症状/体征:心悸、胸闷、神疲、乏力、畏寒、面色(?)白、尿频、喘憋、颜面或双下肢水肿、少尿、脉滑或沉细),气阴两虚(核心症状/体征:心悸、胸闷、乏力、气短、脉细、自汗、盗汗、健忘、腰膝酸软、舌红、苔少或无苔、脉细),心脾两虚(核心症状/体征:心悸、胸闷、自汗、食后腹胀、便溏、舌淡、脉弱)等。由于纳入非瓣膜性房颤(阵发性房颤)核心指标集的结局指标大部分是客观指标,因此共识会议专家除推荐生活质量评估采用SF-36外,并未推荐其它结局指标的测量工具。由于目前对每个结局指标测量时间研究的证据不足,因此未推荐结局指标测量时间。3.针对可能影响德尔菲调查结果的因素:(1)在德尔菲调查中,将不同利益相关群体分成不同专家小组与所有利益相关群体作为一个专家小组进行比较,发现若仅选择一个专家小组,结果主要反映的是人数最多的利益相关群体的意见;而分成多个专家小组不仅可以反映不同利益相关群体的观点,并且不受不同利益相关群体专家人数的影响。(2)以不同方式反馈德尔菲调查第一轮问卷的打分,结果显示,以平均分的形式或以柱状图的形式反馈对专家是否修改问卷打分有明显影响(χ2=7.822,P<0.05),柱状图的形式更容易促进共识达成,而平均分的形式可能会降低共识程度。(3)采用两种不同的方法(①比较完成两轮问卷者打分的平均分和未完成问卷者打分的平均分分布情况,②比较完成问卷者和未完成问卷者对每个结局指标打分的平均分)进行失访偏倚评估,结果显示不存在失访偏倚,但第二种方法需要通过结局指标重要性评估来分析是否存在假阳性结果。(4)比较两轮德尔菲调查专家打分变化对结局指标重要性和共识程度的影响,结果显示,虽然专家打分变化比例较大,但打分的变化不一定都引起结局指标重要性和共识程度的变化,因此,可能采用9分Likert评分系统是造成失访偏倚评估中假阳性结果的原因,同时9分法会对专家的选择造成困难,而采用3分法可能会避免这些问题。结论:本研究以非瓣膜性房颤为例,验证了中医临床研究核心指标集构建方法的可行性。目前核心指标集的方法学有待完善,难以判断核心指标集的质量。本研究根据COS-STAD推荐意见评估了非瓣膜性房颤中医临床研究核心指标集的研究方法,结果显示,此次研究基本符合COS-STAD标准。非瓣膜性房颤中医临床研究核心指标集也有一定的局限性:①不同利益相关群体参与者人数差异大;②合并结局指标不充分;③未进行非瓣膜性房颤核心结局指标域的调查;④调查方式及评分系统不完善(缺少“不确定”的选项);⑤调查问卷单一,不适合所有利益相关群体;⑥疾病分类不明确;⑦结局指标测量工具及测量时间研究不充分。本研究结果显示,在德尔菲调查中,当不同利益相关群体人数不同时,可以分成不同的专家小组进行统计;以柱状图的形式反馈上一轮德尔菲调查的结果更有利于促进共识;采用比较完成问卷者和未完成问卷者对每个结局指标打分的平均分的方法进行失访偏倚评估更能反映不同专家打分的区别和偏好,但应进一步评估是否存在假阳性结果;评分系统采用3分法可能会避免偏倚评估出现假阳性结果,也会帮助专家更容易判断结局指标重要性。