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低氧性肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease,COPD）发展为慢性肺源性心脏病的关键环节，目前临床缺乏理想的治疗低氧性肺动脉高压的药物。因此，对低氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension, HPH）形成机制的研究及其研发有效的防治HPH的药物显得尤为必要。内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）在肺动脉高压形成中的作用已经受到广泛重视，但ET-1在低氧性肺动脉高压发生、发展过程中的作用及其机制尚待探讨；尽管ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP)开放剂已经被预期为治疗低氧性肺动脉高压的方向，但目前尚未开发出理想的治疗药物。本文研究工作在制备低氧和ET-1肺动脉高压大鼠模型的基础上，研究我们自己设计与合成的新型KATP开放剂盐酸埃他卡林（Iptakalim,Ipt）对低氧性肺动脉高压及肺血管重构的影响，探索KATP与HPH形成与发展的相关性，不仅为HPH的临床治疗探索新的途径、为研发新一代治疗药物提供有益的靶标，也为Ipt研发成具有自主知识产权的临床治疗新药积累实验基础。本文工作主要在以下三个部分进行： 第一部分 新型KATP开放剂埃他卡林对ET-1诱导的离体大鼠肺动脉环收缩的影响 目的：在全面评价ET-1对离体大鼠肺动脉环收缩作用的基础上，研究新型KATP开放剂Ipt和经典的KATP开放剂吡那地尔（pinacidil, Pin）对ET-1所致的肺动脉环收缩作用的影响，探索KATP与ET-1介导的肺动脉环收缩的相关性，阐明KATP开放剂在肺动脉高压发生、发展过程中的作用。 南京医科大学博士学位论文方 法：SD大鼠断头处死，取出肺动脉主干，置于含饱和混合氧（95％O。和5％CO。混合气）和 Krebs－Hensele川K－H)液（含 molL”：NaCll 22，KCI4．73，MgCI。l二 9，NaHCO。15．5，KH。PO。2．25，CaCI。2．49和葡萄糖 11．5，pH7．4）白 培养皿内，剪取3mm长的血管环固定于含K甘液的麦氏浴槽内，持续小流量通入混合氧，静息张力下稳定60min后，通过张力换能器与四道生理记录仅相连，记录血管环的张力变化。按累积法给予0．05－50nmol·L”‘7个浓度的ET刁，观察ET一收缩血管作用的量效关系，求出 EC”；以 EC”的 ETJ观察 ET一的时效曲线。在此基础上，以 E C”的 E TJ在肺动脉环达到最大收缩幅度时，按累积法加入Ipt 0－”－10－‘molL”’、Pin10－‘’－10－‘mol·L”或 KCO阻断剂 Glilo－‘mol·L”‘，以等容量溶剂做阴性对照，记录血管环收缩张力的变化，并以ET司最大收缩幅度为 100O；计算…t、Pin和mi的舒张率。实验结果用Bliss法求ET一收缩肺动脉环或Ipt、Pin舒张肺动脉环作用的量效关系参数，包括半数有效浓度（EC”）及95％可信限（L％）和相关系数（r）；用均数上标准差（meansfs）和方差分析检验统计处理数据。结 果：ET司在 0．05～50 nmoL·L”‘浓度范围内是浓度依赖性地引起肺动脉环收缩，EC刘为 10．48 nmoL·L”’，在此浓度下诱发的肺动脉环收缩潜伏期为 1．33．75 min，达峰时间为 9．50．67 min，峰值持续时间为 12．08．54 min。Ipt和Nn在 10“门则·’nmJ·L·’浓度时呈浓度依赖地抬抗 ETJ诱导的肺动脉环收 缩。Ipt桔抗 ET－l致血管收 缩的 EC50 为5．8 4n＊O·L‘，最大舒张率为 5 7．3 6 fi 5．6％．p i 11 4t抗 E T．1献血管收缩的 Eq。为3；93 nmo！·厂’，最大舒张率96刀1出sl％。在10－‘’一10”’nmol·L”时浓度范围内，Ipt与nn作用无显著性差异（P＞0．05），在 10”‘叫”’nmol·L－‘浓度范围内， 4 南京医科大学博士学位论文Pin的舒张作用明显强于 Ipt。预先加入选择性 K叮，阻断剂Gli可阻断…t对 ET一诱导的肺血管环的舒张作用。这些研究结果表明：ET刁 肺动脉环的收缩与 K吐。密切相关，K叶。开放剂Ipt具有与Hn相似的桔抗ET人诱导的肺动脉环收缩白 效应。结 论：ET一致肺血管环的收缩作用与 K盯，密切相关，IPt具有逆转 E T河 引起的缩血管作用，其作用是通过开放 K肌。而实现的。第H部分 新型KH，开放剂埃他卡林对ETl诱导的大鼠急性肺动脉高压的影响目 的：在体观察新型＊n开放剂1…和经典的＊P开放剂Pin对ET一致大鼠急性肺动脉高压的影响，从整体水平确证 K叶，与 ET司介导的肺动脉收缩的相关性，进一步探索 K卅，开放剂在肺动脉高压发生、发展过程中的作用及其机制，为K肌，开放齐J Ipt应用于肺动脉高压的治疗提供理论依据。方 法：SD大鼠腹腔麻醉后，经右侧颈外静脉将微导管插入肺动脉干，经微型压力传感器将肺动脉压传送至四道记录仪，监测平均肺动脉压（mPAP），稳定 3 omin后开始实验。采用微导管肺动脉局部给药方法，