研究背景和目的:结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,并且有逐年上升的趋势。目前新辅助放化疗（Neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT）后全直肠系膜切除术（Total mesorectal resection,TME）、术后辅助化疗是各大肿瘤诊治指南推荐的局部进展期结直肠癌的标准治疗方法。据报道,经新辅助治疗、手术后患者的病理完全缓解率约为10-30%,约60%患者可以实现降期,这极大地提高了直肠癌的局部控制率。作为结直肠癌的主要治疗手段之一,放射治疗在结直肠癌的治疗中占有重要地位。然而,辐射抵抗常导致结直肠癌治疗失败,出现复发、远处转移,最终导致患者不良预后,而目前临床针对辐射抵抗尚无行之有效的方法。因此,为了解决这一临床难题,亟需研究结直肠癌辐射敏感的分子机制,寻找增加辐射敏感性的新思路。研究内容和方法:首先采用生信分析方法获得与辐射敏感性相关的基因ALDH1L2。在肠癌细胞株SW480、HCT 116进行过表达和敲低ALDH1L2实验,并通过qRT-PCR、Western blot验证转染效率,通过平板克隆实验、多靶单击模型构建、γH2AX蛋白量测定、彗星实验、裸鼠皮下瘤等体内外实验,探究ALDH1L2是否与结直肠癌细胞的辐射敏感性相关。进而,通过生信分析、qRT-PCR、Western blot及流式细胞学实验探究并验证ALDH1L2发挥作用的分子机制,并利用临床样本探究ALDH1L2与直肠癌患者新辅助放化疗治疗疗效的相关性。研究结果:WGCNA生信分析预测ALDH1L2是与结直肠癌辐射敏感性相关的基因。体内外实验证明ALDH1L2是辐射敏感基因,其高表达可抑制DNA的损伤修复,促进结直肠癌细胞的辐射敏感。ALDH1L2通过调控过氧化物酶体通路关键分子PGC1A及下游SOD2、CAT,促使胞内ROS累积导致凋亡增加,最终介导肠癌细胞的辐射敏感。通过生信分析提示ALDH1L2蛋白主要定位于胞浆和细胞膜上;直肠癌临床标本免疫组化提示ALDH1L2表达量与患者的放化疗敏感性相关。研究结论:ALDH1L2通过过氧化物酶体通路参与调控结直肠癌细胞的辐射敏感性。