【摘 要】
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研究目的和意义目前随着我国经济的发展,我国恶性肿瘤发病率逐渐上升,已经成为我国人民的首要死亡原因,严重影响了人们的生存质量和预期寿命,对社会和经济的发展造成沉重的负担。在美国前列腺癌作为一种最常见的男性恶性肿瘤,其癌症病因死亡率跃居男性恶性肿瘤的第二位,仅次于肺癌。近年来,随着我国人口老龄化和饮食习惯的改变,前列腺癌在我国发病率呈逐年递增趋势,我国前列腺癌在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中发病率跃居第
【基金项目】
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国家自然科学基金委； 国家留学基金委； 广西自治区科技厅； 人社厅； 教育厅； 广西医科大学转化医学研究中心；
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研究目的和意义目前随着我国经济的发展,我国恶性肿瘤发病率逐渐上升,已经成为我国人民的首要死亡原因,严重影响了人们的生存质量和预期寿命,对社会和经济的发展造成沉重的负担。在美国前列腺癌作为一种最常见的男性恶性肿瘤,其癌症病因死亡率跃居男性恶性肿瘤的第二位,仅次于肺癌。近年来,随着我国人口老龄化和饮食习惯的改变,前列腺癌在我国发病率呈逐年递增趋势,我国前列腺癌在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中发病率跃居第三位,在部分地区前列腺癌已经位列第一。前列腺癌已成为我国严重影响男性健康的的恶性肿瘤。目前对于前列腺癌的治疗主要是针对雄激素的去势手术治疗和针对雄激素受体的药物治疗,但经过雄激素剥夺治疗（ADT）后,仍有部分患者进展为预后不良、治疗效果不佳的去势抵抗前列腺癌（CRPC）,因此寻找非雄激素依赖的靶向分子显得尤为重要。我们通过对信号调节蛋白B1（SIRPB1）对前列腺癌细胞功能学的研究,探索SIRPB1在前列腺癌中发生发展中的作用以及相关的分子机制。研究方法1.通过对c Bioportal数据库分析SIRPB1在前列腺癌的表达2.运用RT-PCR和Western Blot方法检测SIRPB1前列腺癌细胞系的表达情况3.对于SIRPB1高表达前列腺癌细胞系,运用si RNA干扰SIRPB1的表达4.对于SIRPB1低表达前列腺癌细胞系,构建稳定过表达SIRPB1的细胞系5.运用平板克隆形成实验检测干扰SIRPB1或过表达SIRPB1对细胞克隆形成的影响6.运用划痕实验检测干扰SIRPB1对细胞运动能力的影响7.运用Transwell实验检测干扰SIRPB1或过表达SIRPB1对细胞迁移能力的影响8.运用流式细胞分析术检测干扰SIRPB1或过表达SIRPB1对细胞凋亡的影响9.运用流式细胞分析术检测干扰SIRPB1对细胞周期的影响10.通过人前列腺癌细胞的皮下移植瘤模型研究SIRPB1在体内对于前列腺癌细胞的影响11.运用RNA-seq方法分析SIRPB1在前列腺癌中有关的信号通路12.分析SIRPB1有关的信号通路,确定SIRPB1调节前列腺癌细胞增殖的重要分子,并进行功能学验证研究结果SIRPB1基因在前列腺癌组织中39%病例有扩增,并且SIRPB1表达与恶性程度、转移、疾病无进展生存期有关。SIRPB1广泛表达于前列腺癌细胞系。Western Blot方法验证SIRPB1的干扰效果和过表达效果。干扰PC3细胞的SIRPB1的表达显著抑制细胞克隆形成,包括克隆数量和尺寸。划痕实验中干扰PC3细胞的SIRPB1表达显著抑制细胞活动能力,在Transwell小室中干扰PC3细胞的SIRPB1表达显著抑制细胞迁移能力。干扰PC3细胞的SIRPB1表达Annexin V+细胞显著增多。干扰PC3细胞的SIRPB1表达阻滞细胞周期进程在G1期。在C4-2细胞中过表达SIRPB1显著促进细胞细胞克隆形成,包括克隆数量和尺寸;促进细胞Transwell小室中的迁移;皮下荷瘤试验中显著增加小鼠体内成瘤率。干扰SIRPB1表达下调Ser473和Thr308磷酸化AKT的水平;过表达SIRPB1表达上调Ser473和Thr308磷酸化AKT的水平。在过表达SIRPB1的C4-2细胞中,通过AKT抑制剂MK2206阻断AKT的磷酸化,抑制SIRPB1诱导的细胞增殖。研究结论和意义首次发现SIRPB1在前列腺癌细胞系广泛表达;干扰SIRPB1能显著抑制细胞的增殖和生长;抑制细胞的活动能力、迁移能力;阻滞细胞周期进程在G1期;促进细胞凋亡。过表达SIRPB1能显著促进细胞增殖和生长;促进细胞迁移能力,促进细胞在小鼠体内成瘤。SIRPB1通过AKT磷酸化促进细胞增殖,AKT抑制剂MK2206可以显著抑制SIRPB1介导的细胞增殖。因此SIRPB1在前列腺癌中可能是一个癌基因,可有望成为前列癌分子诊断和靶向治疗的新靶点。
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