1-氯-3-丁烯-2-醇和1-氯-3-丁烯-2-酮的细胞毒理和遗传毒理研究

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1,3-丁二烯(简称丁二烯)是一种重要的石油化工产品,主要用于合成橡胶和塑料。它是一种致癌性空气污染物,主要来源是化石燃料的不完全燃烧。丁二烯本身并不致癌,其致癌性来源于代谢产物。丁二烯的代谢途径有两条:一条生成环氧化物及环氧化物水解物,如3,4-环氧-1-丁烯和1,2,3,4-双环氧丁烷等,这是目前丁二烯毒性研究的主要方向。另一条则生成1-氯-2-羟基-3-丁烯(1-chloro-2-hydroxy-3-butene,CHB),并可进一步代谢成1-氯-3-丁烯-2酮(1-chloro-3-buten-2-one,CBO)。最近的研究结果表明,CBO可以与2′-脱氧腺嘌呤核苷和2′-脱氧胞嘧啶核苷发生反应,而且可以交联血红蛋白,这说明CBO具有潜在的损伤DNA和蛋白质的能力。但是CHB和CBO是否会引起遗传毒性和细胞毒性目前尚未研究过。本文通过MTT实验、相对克隆实验、彗星实验、线粒体膜电位检测实验和高效液相色谱等实验手段研究了CHB和CBO对人胚肝细胞L02产生的细胞毒性和遗传毒性。实验结果表明,CHB和CBO都有细胞毒性和遗传毒性,而CBO毒性是CHB的约100倍。CHB可以引起DNA单链断裂和碱性不稳定位点(alkali-labile sites,ALS)两类损伤,而CBO只能引起ALS。CBO有交联能力,但并不引起DNA交联。CHB并不直接诱导DNA断裂,而CBO则能直接引起DNA断裂。进一步的探索表明,CHB可能通过水解转化为其它化合物而引起DNA损伤,其分子中氯原子可能起着关键作用。CBO则可能通过与DNA直接反应而引起DNA损伤,但也不排除诱导氧化应激而引起DNA损伤的可能。此外,CBO与谷胱甘肽的单加成和双加成产物仍有遗传毒性,但毒性比CBO弱得多。单加成产物的遗传毒性强于双加成产物。这些结果表明CHB和CBO可能在丁二烯的毒性中起着重要作用。
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