2007年以后,中药制剂的临床试验设计开始鼓励以安慰剂对照进行受试制剂的优效性评价。目前中药制剂安慰剂的研究较少,主要是因为与化学药物制剂安慰剂相比,中药安慰剂在制备、评价和质量控制方面均存在较多的难点。本研究以藿苓生肌颗粒为模型,探索中药制剂安慰剂研发过程中的技术问题。目的:本课题针对治疗肌萎缩侧索硬化症的中药复方制剂藿苓生肌颗粒,按照《药物临床试验质量管理规范》和《中药新药临床研究一般原则》的相关要求,遵循安全性、相似性、适用性和可控性四个基本原则,开展临床试验用藿苓生肌颗粒安慰剂的研究。方法:首先对藿苓生肌颗粒进行处方分析和特征属性的提取:通过经典的人工评价方式对藿苓生肌颗粒的处方工艺、颗粒和溶液状态、饮片信息的特征属性进行初步感官化描述;在剂型、视觉、气和味特征属性方面,分别使用激光粒度仪、水分测定仪、粉体综合特性测试仪、色卡、电子舌和人工评价等方法,通过夹角余弦算法建立安慰剂与受试制剂的相似性评价方法;基于藿苓生肌颗处方组成、辅料的物理性质、外观、口感和气味,分别筛选填充性辅料、色素、风味物质,并进行安慰剂的制剂成型工艺考察;在可控性、安全性和适用性原则的指导下,开展安慰剂的质量标准研究和初步安全性评价。结果:藿苓生肌颗粒是具有特殊中药气味的棕褐色颗粒,溶液状态下口感酸、苦,溶液呈深棕色。藿苓生肌颗粒的特征属性主要体现在颜色、味道和气味,以受试制剂的这三个特征属性为核心,借助人工评价和客观评价手段,对安慰剂与藿苓生肌颗粒进行相关属性的相似性评价。通过系统筛选确定藿苓生肌颗粒安慰剂的处方组成如下:藿苓生肌颗粒提取物浸膏、糊精、麦芽糊精,焦糖色、β-胡萝卜素、柠檬黄,栀子黄、蔗糖八乙酸酯、橘皮提取物、乌梅提取物、薄荷香精、菊花香精、中药香型香精。采用干法制粒技术进行着色和制剂成型。在质量标准研究中,安慰剂颗粒中马钱苷和淫羊藿苷经HPLC测定均不超过受试制剂的10%,黄芪、白术、茯苓、淫羊藿在TLC色谱中,均没有与受试制剂色谱明显对应的斑点符合适用性要求。对于受试制剂和安慰剂,人工综合评价相似度COS为0.9936,剂型和味道的特征属性客观评价结果分别为1.000,0.8616,视觉特征属性以RGB,HSV和灰度值为评价指标,两种制剂的其相似度均接近1。研究中所用到辅料(β-胡萝卜素、柠檬黄、栀子黄和蔗糖八乙酸酯)每日使用量分别为:8 mg、2 mg、1.2 mg和1.5mg,符合安全性标准限量要求。初步建立完成临床试验用藿苓生肌颗粒安慰剂的质量标准草案。结论:本研究制备藿苓生肌颗粒安慰剂与受试制剂从外观、颜色、气、味上具有高度的相似性,处方组成合理,制剂工艺可行,质量可控,适用性符合要求,可用于藿苓生肌颗粒的临床试验。