【摘 要】
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研究目的探究低毒性AG-1024联合索拉菲尼对索拉菲尼耐药肝癌细胞的抗肿瘤作用及其作用机制。研究方法1.通过细胞活性实验、克隆形成实验、流式细胞术检测细胞周期在细胞水平上验证获得性索拉菲尼耐药肝癌细胞对于索拉菲尼的耐药性;2.通过细胞活性实验、克隆形成实验、流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡等,在细胞层面水平上证明低毒性AG-1024联合索拉菲尼对获得性和内源性索拉菲尼耐药肝癌细胞的增殖抑制作用;3
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研究目的探究低毒性AG-1024联合索拉菲尼对索拉菲尼耐药肝癌细胞的抗肿瘤作用及其作用机制。研究方法1.通过细胞活性实验、克隆形成实验、流式细胞术检测细胞周期在细胞水平上验证获得性索拉菲尼耐药肝癌细胞对于索拉菲尼的耐药性;2.通过细胞活性实验、克隆形成实验、流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡等,在细胞层面水平上证明低毒性AG-1024联合索拉菲尼对获得性和内源性索拉菲尼耐药肝癌细胞的增殖抑制作用;3.采用蛋白免疫印记技术检测AG-1024联合索拉菲尼处理索拉菲尼耐药肝癌细胞内周期相关蛋白、凋亡相关蛋白和机制相关蛋白的表达。通过添加mTOR抑制剂来验证mTOR与药物联用的相关性。研究结果1.在各类肿瘤细胞中,获得性索拉菲尼耐药细胞株的索拉菲尼IC50显著增高。克隆形成实验和流式细胞术检测结果表明,SNU-sora-5和SK-sora-5对于索拉菲尼更加耐药;2.细胞活性实验和克隆形成实验结果表明,低毒性AG-1024联合索拉菲尼能够协同杀伤获得性和内源性索拉菲尼耐药株;3.流式细胞术检测和蛋白免疫印迹技术发现,低毒性AG-1024联合索拉菲尼可显著增强索拉菲尼耐药细胞的G1/S期阻滞,但不显著影响细胞凋亡;4.低毒性AG-1024联合索拉菲尼激活mTOR的表达和磷酸化,显著上调下游p21蛋白表达水平,从而促进细胞G1/S期阻滞,达到抑制细胞增殖的作用。研究结论1.在多种肝癌细胞中,低毒性AG-1024联合索拉菲尼有效逆转索拉菲尼耐药,其与两药协同促进细胞周期G1/S期阻滞相关;2.与高剂量索拉菲尼不同,低毒性AG-1024联合索拉菲尼未明显诱导细胞凋亡,且G1/S期阻滞更加明显;3.低毒性AG-1024联合索拉菲尼通过抑制mTOR并激活p21,诱导G1/S阻滞,提高了肝癌细胞对索拉非尼的敏感性,从而抑制细胞增殖。
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