肥胖及其并发症已成为危害人类健康的重要因素,但其发病机制复杂,尚未完全清楚,单一合成药物的治疗具有一定的局限性。因此,目前大量的研究聚焦于从天然产物中寻找对肥胖具有预防和治疗作用的活性成分,作为一线合成药物治疗的有力补充或有效的防治药物。课题组前期研究发现沙棘籽总黄酮(FSH)可有效调节血脂代谢异常,但其作用机制还有待进一步研究；此外,FSH对肥胖及其相关代谢紊乱的作用尚不清楚。因此,本论文研究了FSH对高能量饮食引发的肥胖的影响,并进一步探究了FSH及其中含量最高的两种黄酮苷元——异鼠李素(IsoR)和山奈酚(Kam)对肥胖相关脂代谢紊乱的调控机制。本文研究发现FSH可明显降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重增加,降低血清甘油三酯水平和肝脏脂肪积累,并能有效降低肥胖小鼠异常升高的血糖水平；同时,FSH可抑制巨噬细胞对小鼠脂肪组织的浸润并下调TNF-t的表达,以降低肥胖引起的系统性慢性炎症。机制研究显示FSH缓解肥胖的机制与下调PPAR3,的表达有关。在此基础上,采用3T3-L1脂肪细胞模型对FSH、Kam和IsoR抑制肥胖的机制进行了研究。由于成熟脂肪细胞的数量在成年个体中保持稳定,因此相较脂肪细胞分化途径,受胞内三种甘油三酯分解酶(ATGL、HSL、MGL)调控的脂肪分解是减肥降脂的有效途径。这三种酶的活性受其上游cAMP-PKA、PI3K-AKT信号通路以及P erilipin A、GoS2和CGI-58等蛋白因子调控。为此,本文聚焦于FSH、Kam和IsoR对脂肪细胞脂肪分解及其调节通路的作用开展研究,以探讨FSH、Kam和IsoR抑制肥胖的作用机制。结果表明：FSH、IsoR和Kam可通过激活cAMP-PKA信号通路、抑制细胞内源性TNFα分泌来显著促进分化成熟的3T3-L1脂肪细胞基础水平的脂肪分解,抑制异丙肾上腺素或毛喉素刺激下的脂肪分解同时不影响TNFa诱发的脂肪分解。此外,IsoR和Kam可通过磷酸化ERK1/2抑制PPARγ的表达。而后本文通过HL7702细胞构建的非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型对FSH、IsoR和Kam抑制肝脏脂肪积累的作用及其机制进行了进一步的评价和探究。结果显示：FSH、IsoR和Kam可显著抑制油酸钠诱导的HL7702细胞的脂滴形成和积累,明显缓解油酸钠诱导的NAFLD。机制研究发现FSH、IsoR和Kam显著上调HL7702细胞中PPARα蛋白表达并下调PPARγ的蛋白水平；FSH和Kam通过降低HL7702细胞中AKT的磷酸化上调胞内cAMP浓度来促进肝脂代谢。综上所述,FSH通过影响PPARs和胞内cAMP相关信号干预机体的脂肪代谢。本研究明确了FSH调控脂代谢紊乱的作用靶点,为沙棘黄酮的应用奠定了理论基础,并揭示了黄酮醇类成分IsoR和Kam促进脂肪分解的作用机制。