【摘 要】
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目的:VEGFR-2作为VEGF的重要受体,被VEGF激活后,能启动下游信号转导,调节内皮细胞的增殖、迁移和体内血管生成。研究发现,在多种恶性肿瘤细胞中VEGFR-2高度表达,VEGFR-2的抑制会导致肿瘤组织中血管生成受到抑制,进而导致肿瘤细胞死亡。因此,VEGFR-2一直是肿瘤药物研发的重要靶点。开发结构新颖,低毒副作用以及高选择性的VEGFR-2抑制剂在肿瘤治疗过程中具有重要意义。研究方法:
【基金项目】
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国家自然科学基金（81573687）； 辽宁省重点研发计划项目（辽科发（2019）26 号-64）；
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目的:VEGFR-2作为VEGF的重要受体,被VEGF激活后,能启动下游信号转导,调节内皮细胞的增殖、迁移和体内血管生成。研究发现,在多种恶性肿瘤细胞中VEGFR-2高度表达,VEGFR-2的抑制会导致肿瘤组织中血管生成受到抑制,进而导致肿瘤细胞死亡。因此,VEGFR-2一直是肿瘤药物研发的重要靶点。开发结构新颖,低毒副作用以及高选择性的VEGFR-2抑制剂在肿瘤治疗过程中具有重要意义。研究方法:本论文以吲哚-2-酮为先导化合物母核,在分析总结其作用机制的基础上,采用药效团拼合策略,设计合成了一系列吲哚母核且具有三氮唑结构的新颖VEGFR-2抑制剂,即（Z）-3-（4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4基）亚苄基）吲哚-2-酮类化合物。本文设计了一条成本廉价、收率较高的合成路线。首先以不同取代苯胺为起始原料,经桑德迈尔合成靛红法得到取代吲哚-2,3-二酮（D9-D10）,再经还原得取代吲哚-2-酮（D11-D12）。然后以不同取代的苯胺为原料,经重氮化,与叠氮化钠反应制得各种取代的叠氮苯,再与4-乙炔基苯甲醛经点击化学反应得到关键中间体4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）苯甲醛（D4a-D4n）。最后中间体（D4a-D4n）与中间体（D11-D12）经亲核取代反应得到目标化合物（D13a-D14n）。采用1H NMR、13C NMR和HRMS对目标化合物的结构进行表征。以舒尼替尼为阳性对照药物,通过体外VEGFR-2激酶抑制实验,以及采用CCK-8法选取HT-29、MKN-45和HUVECs三种细胞株为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行抗增殖实验活性评估。通过Transwell探索化合物D13d对HUVECs细胞迁移的抑制能力。通过小管形成实验验证化合物D13d对HUVECs细胞小管形成长度的影响。通过蛋白质印迹分析化合物D13d对HUVECs细胞膜上VEGFR-2磷酸化的作用。利用转基因斑马鱼验证化合物D13d在体内抑制血管生成的作用。结果与结论:（1）设计并合成了28个含1,2,3-三唑结构的吲哚-2-酮类衍生物,即（Z）-3-（4-（1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4基）亚苄基）吲哚-2-酮类化合物,所有化合物均未见文献报道。（2）大多数目标化合物在VEGFR-2激酶检测中表现出良好的抑制活性,其中化合物D13d对HT-29,MKN-45以及HUVECs细胞增殖具有显著的抑制作用。（3）Transwell结果表明化合物D13d可以在体外有效抑制HUVEC细胞的迁移能力。小管形成长度实验中,HUVECs细胞小管形成长度随化合物D13d浓度增加而减少。通过蛋白质印迹结果表明随着化合物D13d浓度的增加,HUVECSs中VEGFR-2磷酸化程度降低。（4）在体内血管生成实验中,带有VEGFR-2标记的斑马鱼模型证实了化合物D13d比舒尼替尼具有更高的抗血管生成能力。
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背景:暴露前预防用药（pre-exposure prophylaxis,Pr EP）作为一种新型的预防HIV的生物学措施已经得到广泛应用。Pr EP的有效性和安全性已经在各个国家多项研究中得到证实,其中影响Pr EP有效性最关键的因素是Pr EP的服药依从性,为保证Pr EP的服药依从性水平实施的传统依从性干预措施包括:副作用管理、个性化用药指导、定期教育、设置服药提醒以及提供咨询和社会支持等;新
目的:探讨急性脑梗死患者脑小血管病（Cerebral small vessel disease,CSVD）负荷的危险因素及脑小血管病负荷与急性脑梗死（Acute cerebral infarction,ACI）患者神经功能缺损严重程度的相关性。方法:收集2018年12月-2019年12月在辽宁省人民医院脑血管病中心住院治疗的ACI患者。根据美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS评分）对入组患者脑卒
目的:许多疾病的发生及进展过程与脂毒性存在关联,机体长期暴露于高脂水平容易导致各种异常信号的激活,进而诱导炎症的发生。该研究想要通过研究NAFLD大鼠模型（HFD喂养）与Hep G2细胞（经PA处理）,探讨mTORC1信号通路是否跟炎症相关。此外,还在细胞及动物上,对GLP-1类似物（利拉鲁肽）可否能保护机体免受脂毒性诱发的炎症损伤及其分子机制进行了探究。方法:应用HFD喂养大鼠建立NAFLD模型
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目的:探讨分析急性脑梗死患者发病4.5小时内并使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）静脉溶栓前中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、红细胞分布宽度（RDW）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平与急性脑梗死患者静脉溶栓预后的相关性分析。研究方法:选择并收集了2019年1月至2019年12月在沈阳市第一人民医院神经内科收治的发病4.5小时
目的:本研究通过对比双水平气道正压无创通气与鼻氧管吸氧两种不同呼吸支持方式对急性心源性肺水肿患者的治疗有效率以及反映呼吸与心脏功能状态的指标的改善程度,旨在探究双水平气道正压无创通气对纠正急性心源性肺水肿患者衰竭的呼吸功能和心脏功能是否有效以及在临床中的实用价值。研究方法:本研究回顾性总结与分析2018年11月到2021年1月辽宁省人民医院急诊科收治的51例急性心源性肺水肿患者的临床资料。根据患者
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目的:闭合性胸外伤心肌挫伤危险因素分析及与心肌梗死的鉴别。研究方法:收集2019年1月1日至2020年6月30日我院急诊科就诊闭合性胸外伤患者及急性心肌梗死患者入院后前三天肌钙蛋白I（cardiac troponin I,c Tn I）水平、心脏超声及肺CT结果等临床资料。心肌挫伤组纳入标准:（1）有闭合性胸部外伤史;（2）18周岁及以上且无全身系统性疾病;（3）无血流动力学障碍;（4）无心脏大血
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目的:探讨联合血管闭塞试验（vascular occlusion test,VOT）的组织氧饱和度（tissue oxygen saturation,StO2）各参数的变化是否能对脓毒症病情严重程度及预后进行评估方法:选取的研究对象为2019年4月至2020年10月中国医科大学附属第一医院急诊科收治的脓毒症患者,收集研究对象的年龄、性别、感染部位、乳酸（lactate,Lac）值、动脉氧饱和度（a