人和哺乳动物是一个由多层次生命体构成的复杂体系,胃肠道是一个由细菌、真菌、病毒和古生菌组成的具有丰富多样性和动态平衡的生态系统,他们像指纹一样独一无二。在饮食、环境和宿主基因等因素影响下肠道菌群与宿主健康（肥胖、IBD、二型糖尿病和非酒精性脂肪肝等）息息相关,并且在时间的纵轴和部位的横轴都伴随着多样性、结构和功能基因的变化。实验猪由于其饲养条件,环境和饮食可控而成为研究肠道微生物在双轴变化和宿主遗传因素影响的理想动物模型。16S r RNA测序和宏基因组测序技术的提升让人们可以直接了解在特定环境下肠道非培养微生物的组成及潜在的功能,不少研究也通过微生物与宿主基因型的GWAS分析发现了受宿主遗传影响的肠道微生物种类。可是宿主遗传背景对肠道菌群影响大小还有很大争议。本研究主要分为两部分,首先系统检测了嵌合家系F6和F7群体在不同日龄和不同部位的肠道微生物组成情况,并结合宿主亲缘关系矩阵和微生物的差异性初步探索了宿主遗传对肠道微生物组成的影响。然后通过菌株分离培养、靶向代谢组和RNA-seq分析解析了前期发现的宿主AO基因型通过影响肠道内N-乙酰半乳糖胺（Gal NAc）浓度导致丹毒丝菌丰度发生变化的分子机制。主要研究结果如下:1、通过16S rRNA基因测序分析嵌合家系猪群体两个世代（F6,F7）三个日龄（D25、D120、D240）和5个部位（回肠内容物、粘膜,盲肠内容物、粘膜和粪便）的12种样本类型的累计5110个样本的微生物组成。研究发现随着年龄的增长,猪肠道菌群的多样性（shannon-index）也不断增加,但由于低日龄肠道微生物的不稳定性,其样本间微生物组成差异较大（Bray-Curtis距离）;同样,α多样性随着消化道走向从回肠到粪便依次增加,样本间距离逐渐减小。相比于小鼠,在240日龄时猪的粪便微生物组成与健康成年人的粪便微生物更接近。另外,我们发现无论哪个日龄或部位,猪肠道微生物的优势菌群主要是厚壁菌门和拟杆菌门,但作为小肠和大肠的中间过渡部分—回肠,其内容物中还存在高丰度的以大肠杆菌为主的变形菌门,且来自厚壁菌门的明串珠菌科几乎是回肠内容物中特异存在微生物。肠道核心微生物分析发现在120日龄、240日龄粪便和盲肠内容物中长期存在毛螺菌科、瘤胃球菌科等分解食物中膳食纤维或复杂性多糖的微生物。以上结果在两个世代的群体中均得到验证。这证实了将肠道微生物群分析局限于单个样本类型只能提供其组成和结构的部分信息的观点,更多复杂重要的结果应基于更大样本和更多样本类型来展开研究。另外我们基于嵌合家系的条件可控和采样时间、部位多样的两大优势,在降低环境干扰的情况下,进行宿主亲缘关系和微生物组的差异性进行相关性分析,发现宿主亲缘关系越近,其微生物组成越相似（即宿主亲缘关系和微生物组成的差异性呈显著负相关）,这一结果为宿主遗传影响肠道微生物组成提供了强有力证据。2、丹毒丝菌科成员在哺乳动物的肠道中含量很高,有报道称其与宿主代谢紊乱和炎症性疾病有关。我们在前期的研究中发现,宿主AO基因型影响盲肠中丹毒丝菌科菌株的丰度。然而,目前仅有少量丹毒丝菌科的菌株进行了分离和培养,其主要特征、基因组信息和碳水化合物代谢功能等尚不清楚,且该菌株与宿主互作的机制也不知。在本研究中,我们采用11种不同的培养基,成功地从健康猪粪便中分离出了5株来自丹毒丝菌科菌株,其中包含两株受宿主AO基因影响的目的菌株。从菌落形态看,五株菌在GAM或改良GAM上的菌落直径约为0.25～1.0 mm,呈圆形、白色、凸起、湿润、半透明,并带有菌落边缘。我们通过Oxford Nanopore和Illumina全基因组测序、基因组组装和注释对菌株基因组分析,发现这5株菌株分别属于Erysipelotrichaceae bacterium OH741＿COT-311,Eubacterium sp.AM28-29和Faecalitalea cylindroides,GC含量范围为34.1%～37.37%。基于KEGG注释,我们揭示了不同菌株之间数十至数百种菌株特异性蛋白。碳水化合物代谢功能预测分析表明五株菌对碳水化合物底物的代谢能力不同,Gal NAc代谢相关基因和多糖利用位点预测推断丹毒丝菌科的菌株具有代谢Gal NAc和植物多糖的能力。在解析AO不同基因型对丹毒丝菌科菌株影响机制中,我们首先通过靶向代谢组分析发现不同血型（AA/OO）宿主盲肠内容物中游离Gal NAc浓度存在显著差异且Gal NAc的浓度与丹毒丝菌科两株菌的丰度呈显著正相关。通过培养基Gal NAc饲喂实验及对应菌株RNA测序发现,Gal NAc的存在会增加菌株的丰度并改变菌株基因组中代谢Gal NAc相关基因的表达,但两株菌对培养基中Gal NAc的反应不同（菌株4-15-1诱导型,菌株4-8-110处于诱导型与组成型之间）,发现一种不同于典型的基于抑制子的菌株代谢调控系统。