组蛋白甲基化对心血管疾病的转录调控作用研究

来源 :南京医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:a504468075
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目的:内皮素-1(ET-1)是一种来源于血管内皮细胞的血管活性物质,能刺激血管收缩。在多种心血管疾病(包括心肌肥厚)中都发现ET-1的表达上调。但ET-1诱导这些病理过程的机制目前仍不明确。方法和结果:我们发现血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的内皮细胞内ET-1的表达水平上调往往伴随着ET-1启动子区与基因激活相关的三甲基化组蛋白H3K4的富集。与此同时,在体内和体外实验中发现,Ang Ⅱ能刺激组蛋白H3K4三甲基化转移酶SET1的表达,并能使SET1定位于ET-1的启动子上。在Ang Ⅱ的刺激下,SET1被激活蛋白1(AP-1;c-Jun/c-Fos)招募到ET-1的启动子上,并协同AP1激活ET-1的转录。敲低内皮细胞内SET1的表达能阻碍Ang Ⅱ刺激下的ET-1的表达并抑制心肌细胞肥大。在动物实验中,特异性的敲除内皮细胞SET1的表达能改善Ang Ⅱ诱导的心肌肥厚和纤维化。结论:我们的结果提示SET1能在内皮细胞内通过表观遗传机制激活ET-1的转录,从而在Ang Ⅱ的刺激下介导心肌肥厚。所以,如果能筛选出一种特异地抑制SET1的小分子化合物,我们将能为治疗肥厚性心脏病提供新的治疗方案。
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